一项发表在《科学》杂志上的开创性研究揭示，阿尔茨海默病（AD）患者特定脑细胞的三维基因组结构发生了根本性改变。这一发现为理解AD的病理机制增添了一个此前未被充分探索的层面，并有望为疾病的诊断和治疗开辟新途径。

该研究整合了多项前沿技术：包括能够在同一细胞中测量基因表达和3D基因组接触的单细胞GAGE-seq技术、精细的空间组织图谱绘制，以及一个名为Hicformer的新型深度学习框架。研究团队通过这些方法，首次将DNA的空间折叠与前额叶皮层中的基因表达和组织病理学直接关联起来。

研究揭示，阿尔茨海默病的特征是“区室混合增加”（increased compartment mingling）。这意味着基因组中通常清晰分离的活跃（A区室）和非活跃（B区室）区域失去了其明确的空间边界。这种空间基因组退化削弱了基因与调控元件之间的接触，导致神经元突触功能下降，小胶质细胞出现代谢应激和细胞衰老。这些发现确立了高阶染色质重组作为阿尔茨海默病病理学的一个主要层面，与传统的β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结并列。

• 区室混合增加：在AD患者的脑细胞中，大的活跃和非活跃染色质区域（A/B区室）失去了清晰的空间分离，导致整体基因表达降低和细胞功能紊乱。
• 调控连接减弱：基因与附近增强子调控元件之间的接触减弱，而异常的中程和长程基因组接触在多种脑细胞类型中增加。
• Hicformer AI框架：研究团队开发了Hicformer，这是一种深度学习Transformer模型，它结合了DNA序列、广泛的基因组折叠特征和局部3D接触图，以预测细胞类型特异性基因活性。
• 与细胞病理学的关联：基因组结构退化与神经元突触程序受损、代谢和应激通路改变以及小胶质细胞中衰老相关程序直接相关。
• 多尺度空间整合：通过将单细胞GAGE-seq（在同一细胞中测量基因表达和3D接触）与空间转录组学相结合，研究人员将基因组空间变化直接映射到完整的前额叶皮层组织结构上。

来自卡内基梅隆大学计算机科学学院、匹兹堡大学医学院和华盛顿大学的研究人员，为阿尔茨海默病的研究带来了新的视角，有望为治疗指明新方向。

该研究的领导者和指导者、计算生物学Ray and Stephanie Lane讲席教授Jian Ma表示：“阿尔茨海默病不能仅仅通过单一层面来理解。基因组的三维结构是一个基本的调控层面，它有助于将DNA序列与基因活性联系起来。通过整合基因组折叠、细胞状态和组织背景，我们能够超越仅仅罗列疾病相关变化，转而理解它们如何协同作用，以及下一步应测试哪些机制。”

为了构建这种多尺度视图，研究人员分析了来自前额叶皮层（大脑前部区域）的死后组织样本。这些样本来源于参与了长期痴呆研究并在去世后将大脑捐献给科学研究的阿尔茨海默病患者和非患者。研究团队采用了GAGE-seq技术，该技术能够在同一细胞中测量基因表达和3D基因组接触，并将这些测量结果与完整组织的空间转录组图谱相结合。这些互补数据共同使研究人员能够将3D基因组组织与基因调控联系起来，并将疾病相关的分子和细胞变化置于更广泛的组织背景中进行分析。

匹兹堡大学神经生物学系助理教授、该研究匹兹堡部分的负责人Hansruedi Mathys表示：“我们的研究在理解阿尔茨海默病中究竟出了什么问题方面取得了重大进展。我们知道阿尔茨海默病的经典标志——β-淀粉样斑块和tau蛋白缠结的积累——但我们的结果确立了高阶染色质改变作为与该疾病相关的分子病理学的一个组成部分，目前该疾病影响着七百万美国人，且这一数字还在持续增长。”

一项关键的计算进展是Hicformer，这是一种AI模型，它结合了DNA序列、广泛的基因组折叠特征和局部3D接触图，以预测不同类型细胞中的基因活性。计算生物学博士生、该研究的共同负责人Xinyue Lu将Hicformer描述为一个计算测试平台，用于探究基因组折叠的改变如何影响基因活性。

计算生物学系项目科学家、该研究的另一位共同负责人Yang Zhang表示：“在同一细胞中测量基因活性和基因组折叠，使我们能够将染色体结构与疾病相关的基因程序直接联系起来。在多种脑细胞类型中，这种配对视图揭示了阿尔茨海默病中3D基因组重组的一致特征，并帮助我们优先考虑用于未来机制和治疗研究的调控区域。”

研究人员发现，在阿尔茨海默病患者的细胞中，基因组中大的活跃和非活跃区域（即区室）的分离变得不那么清晰，团队将这种模式称为“区室混合增加”。多种脑细胞显示出更少的短程接触和更多的长程接触，并且更大的区室混合与整体基因活性降低相关。基因与附近有助于控制基因活性的调控元件之间的接触也减弱了，而一些中程接触则增强了。这些结构上的改变与神经元和突触程序减少、代谢和应激反应改变以及小胶质细胞中衰老相关程序有关。

通过在完整的脑组织中绘制这些变化，研究人员发现这种基因组重组与基因活性的改变以及脑细胞的组织方式有关。这些发现将3D基因组组织确定为阿尔茨海默病生物学的一个重要层面，并为未来的实验提供了一个框架，以确定基因组结构中的哪些变化直接导致疾病，以及它们是否能揭示新的治疗靶点。

该研究得到了美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的资助。其他参与研究的卡内基梅隆大学作者包括博士生Shahul Alam和Shike Wang，以及博士后研究员Junjie Tang。匹兹堡大学的其他作者包括博士生Alexander K. Kunisky和Jude Baroudi，学士后研究员Sahar和Sahel Ghorbanikalateh，以及访问学者Shihan Wang。研究团队还包括来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所、加州大学洛杉矶分校、华盛顿大学以及拉什阿尔茨海默病中心的科学家。