一项开创性研究表明，实验室培育的类脑器官有望革新阿尔茨海默病的治疗策略，通过预测患者对特定药物的反应，从而为个体化精准医疗铺平道路。这项研究由约翰霍普金斯大学医学院的科学家团队主导，其成果已发表在权威期刊《阿尔茨海默病与痴呆症：阿尔茨海默病协会杂志》上。

研究团队利用患者来源的类脑器官（即微型脑模型），成功模拟了阿尔茨海默病的多种分子生物学特征。这些发现进一步证实了类脑器官在帮助科学家开发和筛选针对特定阿尔茨海默病患者群体的精准治疗方案方面的巨大潜力。阿尔茨海默病是痴呆症最常见的形式，影响着全球数百万人口。

此外，研究还发现这些类脑器官会释放被称为细胞外囊泡的微小颗粒，它们携带着细胞信息。这些颗粒有望成为诊断阿尔茨海默病和评估其疾病进展的新型生物标志物。

类脑器官模型助力个性化医疗

“我们的研究表明，大规模的、患者来源的类脑器官及其分泌的囊泡可以帮助我们对阿尔茨海默病进行分期，深入探究其驱动机制，并评估不同患者亚群对各种治疗方案的反应，”该研究的负责人、约翰霍普金斯大学医学院遗传医学副教授Vasiliki Machairaki博士阐述道。

目前，阿尔茨海默病尚无治愈方法。然而，选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）常被用于管理患者的神经精神症状，例如焦虑、抑郁和躁动。Machairaki博士指出，这些症状几乎影响所有患者，但他们对药物的反应却差异巨大。

约翰霍普金斯大学的研究人员专注于后脑的微型模型，后脑是颅骨后部的一个区域，负责控制呼吸、睡眠和心率等基本功能。团队旨在确定这些模型是否能揭示分子信号，从而预测SSRIs药物艾司西酞普兰草酸盐（escitalopram oxalate）是否能有效减轻与阿尔茨海默病相关的症状。

将患者血细胞转化为脑组织

研究始于从美国国立卫生研究院（NIH）资助的约翰霍普金斯阿尔茨海默病研究中心获得的阿尔茨海默病患者血样。研究人员将这些血细胞重新编程，使其恢复到干细胞样状态，即诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells）。这些细胞具有发育成体内任何类型细胞的潜力。

利用阿尔茨海默病患者和健康个体的诱导多能干细胞，研究团队成功构建了含有产生神经递质血清素的特化脑细胞（神经元）的后脑类器官。这些细胞被引导自组织成豌豆大小的脑组织簇，模拟后脑结构。这项研究包含了数百个代表个体阿尔茨海默病患者以及健康参与者的类器官。Machairaki博士认为，这可能是迄今为止在阿尔茨海默病研究中进行的规模最大的类脑器官研究之一。

阿尔茨海默病类器官展现独特的分子变化

患者来源的类器官在分子水平上再现了阿尔茨海默病的几个重要生物学特征。与健康个体细胞培育的类器官相比，阿尔茨海默病患者细胞培育的类器官在与脑细胞间通信、炎症以及疾病相关通路中的蛋白质表达上表现出显著差异。

随后，研究人员用广泛使用的抗抑郁药艾司西酞普兰草酸盐处理这些类器官。在一些患者来源的类器官中，该药物增加了与血清素信号传导和脑细胞间通信相关的蛋白质，这些正是抗抑郁药旨在影响的通路。然而，其他类器官则显示出很少或没有分子反应。

Machairaki博士表示：“我们利用这些类器官来模拟某些患者的组织可能如何响应常用的SSRIs药物。从长远来看，我们的大规模模型最终可能用于根据潜在的分子机制识别出更可能对特定药物产生反应的患者亚群，从而帮助我们开发精准、靶向的治疗方案。”

微小囊泡或揭示药物反应

研究团队接下来探究了类器官释放的细胞外囊泡是否可以作为阿尔茨海默病的生物标志物，或者帮助研究人员评估组织对治疗的反应。

在用艾司西酞普兰处理类器官前后，科学家们检查了患者来源类器官和健康对照类器官释放的细胞外囊泡内部的蛋白质。这些囊泡含有参与大脑基本活动的蛋白质，包括神经元之间的通信、记忆以及神经递质的释放。

阿尔茨海默病患者细胞培育的类器官显示出几种疾病相关蛋白质的明显变化。在阿尔茨海默病类器官中，RAB3A、NSF和ATCAY的水平较低，这些蛋白质在脑细胞间的正常信号传导中发挥着重要作用。

艾司西酞普兰治疗后，某些样本中一些蛋白质的水平有所增加。这些变化在与血清素信号传导和抗抑郁药靶向的突触通路相关的蛋白质中尤为明显。一些类器官表现出强烈的分子反应，而另一些则几乎没有变化。Machairaki博士指出，这种差异性表明，来自脑类器官的细胞外囊泡最终可能有助于识别哪些患者最有可能从特定治疗中受益。

构建更逼真的脑类器官

Machairaki博士计划开发更先进的类器官，使其包含免疫细胞和模拟血管的血管样网络。加入这些特征可以使组织更接近活体人脑组织。

她希望通过进一步研究，细胞外囊泡有朝一日能够作为一种“液体活检”工具。这种检测有望帮助诊断阿尔茨海默病，确定其疾病分期，并识别患者的特定疾病亚型。

Machairaki博士强调，目前这项研究仅仅是实现这一宏伟目标的第一步。