一项发表在《Aging Cell》杂志上的新研究揭示了载脂蛋白E2（APOE2）如何在大脑中发挥保护作用，抵御阿尔茨海默病（AD）和衰老的影响。这项来自巴克老龄化研究所（Buck Institute for Research on Aging）的发现表明，APOE2有助于神经元保护其DNA并避免细胞衰老——一种随着年龄增长而变得普遍的受损、功能失调的细胞状态，被认为是神经退行性疾病的重要驱动因素。

研究结果指出，APOE的作用远超其在胆固醇转运中为人熟知的角色。它提示，该基因的不同版本可能还会影响脑细胞随时间推移保存和修复其遗传物质的效率。资深作者、巴克研究所教授Lisa M. Ellerby博士表示：“多年来，我们一直知道APOE2携带者往往寿命更长，患阿尔茨海默病的风险更低，但其保护机制一直是个‘黑箱’。我们的工作表明，APOE2神经元在预防和修复DNA损伤方面表现更佳，并且能抵抗驱动大部分晚年衰退的细胞衰老程序。这些发现为全新的治疗方向提供了线索。”

比较三种APOE变体

APOE存在三种常见形式：APOE2、APOE3和APOE4。这些版本仅在两个氨基酸上有所不同，但它们对大脑衰老的影响却截然不同。APOE4是晚发性阿尔茨海默病（通常在65岁以后发病）最强的已知遗传风险因素。相比之下，人群研究反复表明APOE2与更长的寿命和更低的痴呆风险相关联。

为了研究APOE变体如何影响神经元衰老，研究人员使用了人类诱导多能干细胞（iPSCs），这些细胞经过基因工程改造，使其仅在APOE基因座上存在差异。研究团队将这些细胞分化为两种类型的神经元：一组是抑制性GABA能神经元，另一组是兴奋性谷氨酸能神经元。随后，研究人员比较了APOE2、APOE3和APOE4对每种细胞类型的影响。他们还研究了携带人类APOE2、APOE3或APOE4基因的老年小鼠海马组织。

APOE2神经元显示更少的DNA损伤

研究人员发现，APOE2神经元积累的DNA损伤更少。批量和单细胞RNA测序结果显示，APOE2 GABA能神经元强烈激活了参与DNA修复和损伤应答的通路。与此同时，APOE4神经元则表现出与阿尔茨海默病相关的基因活动模式。直接测量DNA链断裂的结果也支持了这些发现：APOE2神经元的DNA损伤显著少于携带其他基因变体的神经元。

脑细胞抵抗细胞衰老

APOE2神经元似乎也对细胞衰老更具抵抗力。研究团队将兴奋性神经元暴露于辐射或化疗药物阿霉素（两者均可损伤DNA并使细胞承受严重压力）。结果显示，APOE2神经元的衰老标志物（包括p16和CRYAB）水平低于APOE3和APOE4神经元。它们还拥有更小的核仁和更完好的核结构，这些都是细胞维持更健康内部结构的标志。

APOE2蛋白可能转移部分保护作用

研究人员还测试了APOE2的保护作用是否能惠及携带APOE4的神经元。当他们向APOE4神经元中添加重组APOE2蛋白时，这些细胞在辐射暴露后显示出DNA损伤信号的减少。这一结果初步表明，APOE2的保护作用至少有一部分可能是可转移的，而不仅仅局限于天生携带该基因变体的人群。

小鼠大脑中出现类似迹象

小鼠实验也产生了类似的模式。与携带APOE3或APOE4基因的小鼠相比，老年APOE2敲入小鼠的海马体中核仁更小，核支架蛋白Lamin A/C水平更高，异染色质保存更完好。这些特征与脑细胞的健康衰老相关，进一步支持了人类神经元实验的发现。

APOE与大脑衰老的新视角

DNA损伤和细胞衰老正日益被认为是衰老和年龄相关疾病（包括阿尔茨海默病）的主要贡献者。Ellerby博士指出：“到目前为止，APOE领域主要关注脂质处理和淀粉样β蛋白生物学。这项研究通过展示APOE等位基因也能调节神经元如何防御其基因组，将一个主要的寿命基因与两个最活跃研究的衰老标志物联系起来。”

Ellerby博士认为，这些发现提出了一个可能性：旨在改善DNA修复或清除大脑中衰老细胞的治疗方法，或许能重现APOE2的一些天然益处。此类策略最终可能帮助那些携带高风险APOE4变体的人群。共同第一作者、巴克研究所博士后Cristian Gerónimo-Olvera博士表示：“令我们惊讶的是，在两种截然不同的神经元类型以及人类细胞和小鼠脑组织中，研究结果都非常一致。APOE2神经元不仅在基线状态下损伤较少，而且在受到压力时恢复得更快。”

受APOE2启发的未来治疗

研究人员表示，他们目前仍不清楚APOE2究竟如何稳定核膜并增强DNA修复。未来的工作将调查APOE2模拟化合物或靶向DNA修复疗法是否能为APOE4携带者（阿尔茨海默病遗传风险最高的人群）提供类似的保护。