阿尔茨海默症（AD）是一种毁灭性的神经退行性疾病，其特征之一是Tau蛋白在脑内异常聚集并扩散。长期以来，科学家们一直在探寻Tau蛋白如何在脑细胞间传播的精确机制。近日，一项发表在《细胞》（Cell）杂志上的开创性研究揭示了一个意想不到的关键参与者——Arc蛋白，它似乎在毒性Tau蛋白从病变神经元向健康神经元的传播过程中发挥着核心作用。这一发现为减缓阿尔茨海默症进展提供了全新的治疗策略。

该研究的资深作者、犹他大学健康学院神经生物学教授Jason Shepherd博士表示：“我很高兴我们发现了一种可能阻止阿尔茨海默症进展的新方法。”

Arc如何帮助毒性Tau传播

为了探究阿尔茨海默症的传播方式，研究人员通过比较有无Arc蛋白的阿尔茨海默症小鼠模型，深入进行了实验。他们的结果明确指出，Arc蛋白对于Tau蛋白在神经元之间的转移至关重要。

在正常生理条件下，Arc蛋白在脑功能中扮演着重要角色。这种蛋白能够将自身包裹在微小的膜结合囊泡中，即细胞外囊泡（extracellular vesicles, EVs）。这些EVs在神经元之间穿梭，传递重要的细胞信号，是神经元之间天然的通讯系统。

然而，研究人员发现，毒性Tau蛋白能够“劫持”这一天然通讯系统。通过附着在这些微观囊泡内的Arc蛋白上，Tau蛋白得以从不健康的神经元转移到健康的神经元，并在那里继续其致病性传播。

Tau如何使健康脑细胞变得有毒

每个神经元都含有Tau蛋白，但在阿尔茨海默症中，Tau蛋白开始聚集成大而黏稠的缠结，干扰细胞内部的运输系统，最终导致神经元死亡。

该研究的第一作者、华盛顿大学圣路易斯分校的博士后研究员Mitali Tyagi博士（她在犹他大学健康学院Shepherd实验室攻读神经科学研究生期间完成了这项研究）将这些缠结比作“胶水怪物”。

Tyagi博士解释说：“它们相互粘连，阻碍了神经元内部的运输。但它们可以分解成更小的‘胶水怪物’，我们称之为Tau种子（Tau seeds），随后可以转移到新的神经元。一旦Tau种子接触到健康的Tau蛋白，它就能使其变异。因此，病理过程在健康的神经元中重新开始。”

在阿尔茨海默症小鼠模型中，研究团队在脑组织中发现了同时含有Arc蛋白和“黏性”Tau蛋白的细胞外囊泡。这些囊泡能够进入健康的细胞，并触发新的Tau缠结的形成。

当移除Arc蛋白后，情况发生了显著变化。缺乏Arc蛋白的小鼠，其细胞外囊泡中Tau蛋白含量极低，疾病也无法有效地扩散到邻近的脑细胞。

Tyagi博士强调：“当我们移除Arc蛋白时，我们发现Tau的转移被严重、严重地抑制了。它几乎消失了。”

Arc的双重作用：有害亦有益

尽管阻断Arc蛋白听起来像是一个显而易见的治疗策略，但研究人员发现，这种蛋白在疾病的早期阶段也发挥着重要的保护作用。

通过帮助神经元排出过量的毒性Tau蛋白，Arc蛋白似乎能让受损细胞存活更长时间。在没有Arc蛋白的小鼠中，毒性Tau蛋白被困在神经元内部，导致那些已经病变的细胞更快死亡。

Tyagi博士指出：“当Arc蛋白缺失时，Tau蛋白被困在神经元内部并积累到毒性水平。当Arc蛋白存在时，Tau蛋白可以通过细胞外囊泡释放。虽然这有助于减少原始神经元内Tau的积累，但释放的Tau可以被邻近的健康神经元吸收，从而促进病理的传播。”

这些发现表明，最有效的治疗方法可能不是阻止病变细胞释放Tau蛋白。相反，更好的策略可能是阻止这些含有毒性Tau的细胞外囊泡进入健康的神经元。

阿尔茨海默症疗法的潜在新靶点

研究人员还在人类脑组织中发现了同时含有Arc蛋白和Tau蛋白的细胞外囊泡，这表明相同的机制可能也存在于人类。然而，他们强调，在任何潜在疗法应用于患者之前，还需要进行更多的研究。

Shepherd博士表示：“我们的大部分工作是在小鼠身上进行的，而非人类。我们有一些线索表明这些小鼠身上发生的事情也可能发生在人类身上，但我们尚未确定。我们距离宣称正在开发任何治疗方法还很遥远。但这可能会开辟新的途径，以达到那个目标。”

一个有前景的可能性是，在含有Tau蛋白的细胞外囊泡离开病变神经元后、但在它们到达健康神经元之前对其进行拦截。虽然这种方法不能逆转现有的脑损伤，但它有可能减缓或阻止阿尔茨海默症的进一步扩散。

Shepherd博士说：“如果我们能够靶向这些特定的EVs，那将是一个非常有用的治疗策略。对于早期阿尔茨海默症或痴呆症患者，如果我们能阻止其扩散，那么我们就能防止进一步的损伤和认知衰退。”