一项罕见的人脑尸检研究为阿尔茨海默病（AD）治疗提供了前所未有的直接证据：清除大脑中的β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块，可能不仅仅是减少这些异常沉积物，还能阻断下游的tau蛋白病理和神经退行性变。该研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究团队完成，于2026年阿尔茨海默病协会国际会议上报告，并同步发表于《JAMA》。研究基于一位接受抗淀粉样蛋白药物治疗的中年男性患者的大脑，发现其大脑不同区域对治疗的反应截然不同，形成了一种“天然实验”，为理解AD的病理机制和药物作用提供了关键线索。
淀粉样蛋白与tau蛋白：AD的两大病理支柱
AD的病理特征主要包括两种蛋白质异常：β-淀粉样蛋白在神经元外聚集形成斑块，而tau蛋白在神经元内异常磷酸化并形成神经原纤维缠结。长期以来，科学界普遍认为淀粉样蛋白沉积是AD的起始事件，而tau病理则与神经元死亡和认知衰退更密切相关。然而，两者之间的因果关系一直是争论的焦点。本研究通过对比同一大脑中不同区域的病理差异，为“淀粉样蛋白级联假说”提供了直接的人体证据。
研究团队分析了一位五十多岁的男性患者，该患者因AD导致的轻度认知障碍参加了阿杜那单抗（aducanumab）的临床试验，接受了30次剂量治疗，历时四年半。他在最后一次给药后约四年去世，从症状出现到去世超过十年。去世前，他自愿将大脑捐赠给宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心。尸检结果显示，大脑的脑回（gyri）区域淀粉样蛋白斑块几乎被完全清除，且tau病理极少；而在相邻的脑沟（sulci）区域，淀粉样蛋白仍然丰富，同时伴有大量tau蛋白、神经炎症和神经退行性变。这种“斑块状”的清除模式为研究者提供了理想的对照。
“金发姑娘”案例：揭示治疗与病理的时空关联
共同资深作者、宾夕法尼亚大学记忆中心联合主任David Wolk博士指出：“在同一大脑中同时看到两种疾病模式，为我们提供了难得的机会来理解淀粉样蛋白清除如何影响其他蛋白质。”共同资深作者Edward B. Lee博士补充道：“许多先前的研究要么显示广泛的淀粉样蛋白清除，要么显示有限的清除，而这个案例代表了一种独特的‘金发姑娘’情景，即部分区域清除而其他区域未清除，使我们能够直接比较相邻脑区的后续变化。”
值得注意的是，患者在生前进行的脑部扫描已经显示治疗对淀粉样蛋白的清除不均匀，而尸检结果进一步将这种影像学模式与tau蛋白的分布和脑损伤联系起来。这种关联性提示，淀粉样蛋白清除的程度和位置可能决定了后续tau病理的发展。研究第一作者Christopher A. Brown博士强调：“患者可能在症状出现前多年就积累淀粉样蛋白，这个案例表明，早期清除淀粉样蛋白可能有助于限制最终损害脑细胞的变化。”
对新一代抗淀粉样蛋白药物的启示与未解之谜
这项发现对当前AD治疗领域具有直接意义。阿杜那单抗虽已不再销售，但同类药物如多奈单抗（donanemab）和仑卡奈单抗（lecanemab）已获得FDA完全批准，其作用机制同样基于清除淀粉样蛋白。研究结果表明，这些药物的疗效可能不仅限于减少斑块，还可能通过抑制tau病理的扩散来延缓疾病进展。然而，该研究仅基于一例患者，无法证明因果关系，也无法确定清除多少斑块才能保护神经元。此外，大多数临床试验仅随访约18个月，而本研究中观察到的生物学效应是在数年时间内逐渐显现的，提示抗淀粉样蛋白治疗的潜在益处可能需要更长时间才能体现。
研究者下一步计划探究为何药物在某些脑区清除效果更好，识别背后的生物学通路可能有助于优化未来治疗。同时，他们强调早期干预的重要性，因为淀粉样蛋白在症状出现前多年就已开始积聚，这为预防性治疗提供了潜在窗口。目前正在进行的无症状期临床试验将有助于回答这一问题。
DOI: 10.1001/jama.2026.13058