全球数千万人正遭受阿尔茨海默病和帕金森病等神经退行性疾病的折磨，这些疾病的发生发展与复杂的细胞脆弱性网络密切相关。长期以来，一个引人注目的线索始终盘旋在神经退行性疾病研究的边缘：随着年龄增长，神经元内部会逐渐积累铁元素。尽管这种矿物质在生命早期似乎无害，但最终它会转变为一种催化剂，导致神经元缓慢而广泛地死亡。
近日，美国索尔克研究所（Salk Institute）的一项开创性研究，终于揭示了这种重金属威胁背后随时间演变的机制。通过构建首个长期铁积累的渐进性细胞模型，研究团队发现，慢性铁暴露会随着时间的推移，系统性地瓦解神经元的内部防御系统。这种长期的耗竭使细胞变得脆弱、缺乏防御能力，并极易受到继发性环境应激源的影响。研究人员将这种独特的、时间依赖性的退行性通路命名为“慢性铁死亡”（chronoferroptosis）。
该研究于2026年6月18日发表在《细胞死亡发现》（Cell Death Discovery）杂志上，指出铁积累是预测、预防和治疗神经退行性疾病的关键靶点。
索尔克研究所研究教授、资深及共同通讯作者帕姆·马赫（Pam Maher）博士表示：“韧性已成为阿尔茨海默病及其他神经退行性疾病讨论的焦点，我们正努力使大脑在面对导致神经退行性疾病的应激源时更具韧性。我们的研究揭示，当铁含量达到一定水平时，细胞会失去韧性，使神经元更容易受到损伤甚至死亡的应激源的影响。”
慢性铁死亡：时间维度下的细胞应激通路
传统的铁死亡（ferroptosis）被认为是一种快速、铁依赖性的细胞死亡通路，其特征是脂质过氧化（细胞膜中的脂肪变质）。马赫博士解释说：“这就像食用油或坚果变质一样，其中的脂肪发生了过氧化。”而“慢性铁死亡”则为铁死亡增添了时间的维度。研究人员惊讶地发现，这一通路不一定以细胞死亡为终点，相反，它更多地表现为一种细胞应激通路。
研究团队利用人类神经细胞系，首次创建了神经元细胞中铁积累的渐进模型。他们比较了急性（6至8小时）和慢性（9天）铁暴露的影响。结果显示，急性暴露的神经元能够轻松应对继发性细胞损伤，而慢性暴露的神经元在面对相同应激源时，则遭受了快速的灾难性崩溃。在生化层面上，急性暴露的神经元在暴露前后差异很小，但慢性暴露的神经元则发生了大量变化：某些过程上调，另一些下调；有害化学物质积累，有益物质耗竭；脂质过氧化水平显著升高，同时重要的抗氧化防御蛋白系统性耗竭。
共同通讯作者、马赫实验室博士后研究员纳瓦布·约翰·达尔（Nawab John Dar）博士指出：“我们认为，铁处理和抗氧化防御蛋白的这些协同改变，使长期暴露于铁的神经元容易受到神经退行性病理的影响。进入这种慢性铁死亡状态可能为神经元与年龄相关的衰竭埋下伏笔。”
铁积累的机制与治疗前景
铁是人体必需的矿物质，参与红细胞发育、氧气运输、激素合成以及免疫系统和能量产生等多种重要生理功能。达尔博士强调：“铁本身并不是随着年龄增长而出现的问题，问题在于铁随时间的积累。”
尽管神经元中铁积累的确切起始机制尚不明确，但索尔克团队推测，这种积累是由细胞铁输出机制的缓慢失灵引起的——铁像往常一样进入神经元，但在使用后未能被有效清除，导致回收的铁无限期地滞留在细胞内。然而，这种失灵在很长一段时间内并不会影响神经元功能。
达尔博士解释说：“过去的研究通常只关注24到48小时的短期铁暴露对细胞的影响。但如果神经退行性疾病是渐进性的，我们难道不应该有一个渐进性的细胞模型吗？”这项研究正是填补了这一空白，揭示了“不是铁的量决定了这些细胞的命运，而是它们在应激下所经历的时间长度。”
这项发现为神经退行性疾病的干预提供了新的方向。如果临床医生能够识别出大脑何时开始进入这种脆弱的、铁应激状态，他们就可以在显著认知衰退发生前数十年进行干预。马赫博士透露：“虽然这不是我们在这篇论文中研究的内容，但我们的实验室已经开发出几种化合物来抑制这一通路。这可能是一个非常有前景的治疗途径，用于增强神经元韧性，并在我们变老时延缓神经退行性疾病的发生。”