长期以来，人们普遍认为大脑的免疫系统是一个独立于身体其他部分的封闭系统，拥有其特化的免疫细胞，并由血脑屏障严格限制外部物质进入。然而，斯坦福大学的研究人员近期取得了一项突破性发现，揭示了随着人类衰老，大量免疫细胞会涌入大脑。这一发现不仅颠覆了当前的认知，也为治疗神经系统疾病开辟了新的途径。
这项极具创新性的研究得到了吴蔡神经科学研究所“脑韧性骑士计划”的部分支持，其成果已于2026年7月30日发表在国际顶级期刊《自然》（Nature）上。
该研究的第一作者、斯坦福医学院病理学博士后研究员茱莉亚·贝尔克（Julia Belk）表示：“我们通常认为大脑是一个封闭的系统。但我们发现，实际上在衰老过程中，大量免疫细胞会进入人脑。”
贝尔克最初在斯坦福人文科学学院计算机科学系攻读研究生时对大脑产生了兴趣。当时，她也是Sarafan ChEM-H化学/生物学界面博士预科培训项目的学员，她形容该项目对她融合基础科学、计算机科学和医学的研究方法起到了奠基作用。
该项目也促成了她与本研究的资深作者之一、斯坦福医学院病理学副教授、干细胞生物学与再生医学研究所成员西达尔塔·贾斯瓦尔（Siddhartha Jaiswal）的合作。此前，该团队通过分析数千人的遗传数据，其中一些人被追踪了数十年，结果显示，体内存在源自突变血干细胞的特定免疫细胞克隆（即克隆性造血）的人，患阿尔茨海默病的风险显著低于其他人，这暗示这些细胞可能与大脑存在某种相互作用。
研究团队进一步发现，其中一些突变细胞能够以某种方式进入大脑。尽管涉及的突变——被称为“不确定潜能的克隆性造血”（clonal hematopoiesis of indeterminate potential）——仅影响少数人，但这一发现促使研究人员思考，这种免疫细胞的涌入是否在更广泛的衰老人群中普遍存在。
贾斯瓦尔教授指出：“与大多数由骨髓血干细胞持续补充的免疫细胞不同，大脑中的免疫细胞被认为在整个生命周期中自我更新，不受大脑外部的贡献。我们的初步研究表明，情况可能并非总是如此。”
这一观点与许多人长期以来的信念相悖，即大脑中特化的免疫细胞——微胶质细胞——全部从出生时就存在于大脑中，并且没有其他免疫细胞会迁移进入。现在，贝尔克及其同事们开始思考，这种迁移是否不仅可能发生，而且在衰老过程中可能是一种普遍现象。
血液中的免疫细胞可能与阿尔茨海默病有关的观点既不寻常又充满争议。因此，2022年，贾斯瓦尔及其同事寻求了“脑韧性骑士计划”的支持，该计划旨在重塑脑韧性和神经退行性疾病的研究。
在“骑士计划创新奖”的部分支持下，贝尔克、贾斯瓦尔以及共同资深作者、斯坦福医学院遗传学教授兼弗吉尼亚和D.K.路德维希癌症研究教授霍华德·张（Howard Chang）着手探究外周免疫细胞为何能增强阿尔茨海默病的韧性。但首先，他们需要确定微胶质细胞是否真的能从血液中的免疫细胞获得补充。
为了回答这个问题，他们转向了人类大脑样本。他们与由共同作者、斯坦福医学院病理学教授乔迪·胡珀（Jody Hooper）领导的斯坦福快速尸检中心以及华盛顿大学阿尔茨海默病测序项目合作，获取了患有和未患阿尔茨海默病的人的血液和死后脑组织样本。这为研究人员提供了难得的机会，可以直接比较血液样本与死后脑组织。
仍然，团队需要一种方法来确定大脑中免疫细胞的来源。由于免疫细胞不断分裂，这意味着需要追溯细胞的谱系，以了解它们的祖先是来自出生时大脑中原有的微胶质细胞群，还是来自生命后期骨髓中的血干细胞。
研究团队的关键洞察在于研究血液和大脑样本中免疫细胞的DNA，然后利用共享的突变来追溯它们的谱系——这与消费者基因检测服务有异曲同工之妙。贝尔克解释说，随着年龄增长，我们的血干细胞中会随机积累突变，而这些血干细胞的免疫细胞后代会继承这些突变。这意味着，如果两个免疫细胞群具有相同的突变，它们几乎可以肯定共享一个共同的起源。贝尔克说：“如果我们在血液和大脑微胶质细胞中看到相同的突变，那么我们就可以非常有把握地认为，大脑中的免疫细胞是血液中这些免疫细胞的后代。”
基于这一理念，并借鉴了他们2023年研究中的工具，贝尔克及其同事比较了血液和大脑样本中的免疫细胞，并发现了匹配：免疫细胞确实早在中年时期就已从身体进入大脑。进一步的研究表明，这些外周免疫细胞在大脑中转化为特化的微胶质细胞。值得注意的是，这种现象似乎并未在小鼠或非人灵长类等其他物种中发生，这表明其是人类衰老的一个独特特征。
贝尔克表示，除了颠覆先前的预期，这一发现也为开发以大脑为重点的免疫疗法开辟了一条令人兴奋的新途径。她强调：“既然我们知道这些免疫细胞确实可以进入大脑，我们就可以思考各种新的工程策略，让这些外周免疫细胞发挥有益的作用。”
例如，研究人员可以设想设计能够清除与神经退行性疾病相关的淀粉样蛋白和tau蛋白聚集体的免疫细胞，然后将这些细胞作为预防措施输送给患者，以防止聚集体开始积累。由于衰老人类大脑中的许多微胶质细胞似乎来源于血干细胞，这一发现也为探究影响血液或骨髓细胞的因素如何影响大脑开辟了新的研究方向。贾斯瓦尔教授说：“我们的发现表明，血干细胞的生命史可能通过改变微胶质细胞来影响脑部疾病的风险。”
除此之外，贝尔克强调了识别出人类神经科学新方面的兴奋之情。“我认为这令人兴奋，因为这也是一个我们以前一无所知的人类衰老的独特特征。”