近日，慕尼黑大学中风与痴呆症研究所的神经生物学教授Dominik Paquet领导的团队，在《自然-神经科学》杂志上发表了一项突破性研究。他们历时九年，成功开发出一种高度可复现的三维（3D）人脑组织模型，能够精准模拟阿尔茨海默病（AD）复杂的神经退行性病理过程，为加速AD新药研发提供了强大平台。

Paquet教授指出，尽管全球范围内对阿尔茨海默病进行了数十年的深入研究，并取得了近期的一些治疗进展，但科学家们仍未能完全阻止疾病的进展。其中一个关键症结在于，我们仍然缺乏能够准确复制阿尔茨海默病患者人脑组织中复杂相互作用的三维模型。而这正是Paquet团队取得重大突破的领域，其成果有望对阿尔茨海默病新药的开发产生深远影响。

该3D模型并非传统的二维细胞培养，而是通过精心设计的专有分化培养基和营养液，将人类干细胞转化为多种脑细胞类型——包括形成功能性突触网络的神经元、提供代谢支持的星形胶质细胞以及执行主动组织监视的小胶质细胞。这些分化后的细胞在一周内即可自组织形成微型组织球，大小仅约半个针头，却能忠实地再现人脑的关键功能和微观结构。Paquet教授强调，团队为此付出了长达九年的努力，才使模型在所有必要层面达到预期效果，尤其是在细胞间复杂相互作用和生化功能方面，而非仅仅是结构上的精确复制。

研究团队通过全面的转录组学和蛋白质组学测试证实，该工程化组织模型能够忠实表达所有与阿尔茨海默病病理及细胞间信号传导相关的关键基因和蛋白质。其神经元能形成延伸并建立功能性突触，星形胶质细胞为邻近细胞提供营养支持，而小胶质细胞——作为大脑的免疫细胞——则能主动监测环境，清除死亡细胞或异物，如同在真实人脑中一样。更具临床意义的是，研究人员成功地在该组织球中诱导形成了阿尔茨海默病典型的淀粉样β蛋白聚集体，并随后利用目前已获批的抗淀粉样蛋白疗法（由活跃的小胶质细胞介导）成功清除了这些病理，有力验证了模型的疾病相关性和药物测试潜力。

相较于传统在塑料培养皿中生长的二维细胞培养，这种3D球状模型克服了其缺乏复杂结构相互作用、空间组织和多细胞通讯的局限性。3D模型将神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞整合在一个三维框架中，使得小胶质细胞能够像在人类脑组织中一样，主动清除死亡细胞和病理产物。

该系统的一大显著优势在于其高度可复现性。遵循慕尼黑研究团队的方案，可稳定获得具有相同组成和功能的组织结构。此外，研究人员还能够从外部对生成的脑组织进行修饰，例如诱导阿尔茨海默病症状，并测试潜在药物的有效性。

Dominik Paquet教授指出，他们的系统有望显著加速新药的开发进程。目前，团队正致力于利用机器人技术实现组织模型的自动化和规模化生产，目标是制造数千个具有相同疾病症状的标准化人脑组织模型。这将对工业规模的药物筛选应用至关重要，使得制药公司能够在进入动物或临床试验之前，在一个逼真的人类细胞环境中，高效测试数千种潜在药物候选物的疗效，从而大大提高阿尔茨海默病药物研发的效率和成功率。