宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现了一种在两种神经退行性疾病中起关键作用的蛋白：额颞叶痴呆（FTD）和肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称渐冻症）。研究发现，名为TDP-43的蛋白在诊断为这两种疾病的患者的尸检脑组织中异常积累。这种错误折叠的蛋白仅在受影响的中枢神经系统区域被发现，包括海马体、新皮层和脊髓。

这一发现为研究特定脑蛋白（TDP-43）的错误折叠如何导致异常行为（在FTD中）和瘫痪（在ALS中）提供了新思路。具体取决于这些毒性废物是否堆积在大脑的额叶和颞叶（控制判断和行为的区域）或脊髓运动神经元（控制行走、奔跑等运动能力的中心）。

长期以来，科学家们一直在寻找这两种疾病之间的联系，而TDP-43被证实是连接它们的共同病理蛋白。研究人员在2006年10月6日出版的《科学》杂志上发表了他们的发现，解开了FTD与ALS关系中最后一个主要谜团。

“能够最终将痴呆和运动神经元疾病联系起来非常令人兴奋，”宾夕法尼亚大学神经退行性疾病研究中心主任Virginia Lee博士表示。FTD是一组临床、遗传和病理上复杂的疾病，是65岁以下人群中最常见痴呆原因，仅次于阿尔茨海默病。FTD患者会出现社会、行为和语言技能的渐进性变化，部分患者还会发展为运动神经元疾病。而在ALS患者中，痴呆也可能成为后期并发症。

尽管大多数人因棒球明星卢·盖瑞格（Lou Gehrig）而听说过ALS，但对FTD的了解较少，其总体发病率低于阿尔茨海默病等其他痴呆类型。“然而，FTD相对不为人知的另一个原因无疑是患者家庭成员因患者奇怪甚至怪异的行为而感到羞耻，包括令人不安的执念、盗窃或性偏差，这些行为可能使患者受到法律系统的关注而非医疗系统，”共同作者John Trojanowski博士指出。

错误折叠的蛋白是神经退行性疾病的常见机制。这些错误折叠的蛋白会被细胞用另一种名为泛素（ubiquitin）的蛋白标记以进行回收。然而，在神经退行性疾病中，这些被标记的蛋白在大脑和脊髓的神经元中聚集，如同毒性废物堆积，并逐渐扩散和加剧。许多错误折叠的疾病蛋白已被识别，并作为其他神经退行性疾病的药物开发靶点；然而，识别FTD和ALS最常见形式的疾病蛋白一直是一个未解之谜。

“在临床上，这两种疾病存在重叠，因此我们非常希望找到将它们在生物化学上联系起来的因素，”Lee博士说。确实，这种重叠表明它们可能是同一疾病的不同表现形式。

为了识别该蛋白，研究团队首先利用两种疾病组织样本中常见的错误折叠蛋白制作了抗体。“我们将含有该神秘蛋白的大脑提取物注射到小鼠体内，以开发识别TDP-43的单克隆抗体，”Lee博士解释道。研究人员随后在尸检脑组织样本中使用抗TDP-43抗体，发现所有72例FTD或ALS病例均含有错误折叠的TDP-43。“由于研究了大量病例，数据变得非常有说服力，”Lee博士回忆道。

TDP-43是一种已知的多功能蛋白，在多种细胞类型的细胞核中广泛表达。其功能涉及基因转录的编辑，并作为另一种运动神经元蛋白的支架蛋白。发现TDP-43是FTD和ALS最常见形式的疾病蛋白，将推动寻找更有效治疗方法的努力，以对抗这些致命疾病。

该研究由美国国家老龄化研究所资助。除Lee和Trojanowski外，共同作者还包括第一作者Manuela Neumann、Deepak M. Sampathu和Linda K. Kwong，均来自宾夕法尼亚大学，以及Matthew C. Micsenyi、Thomas T. Chou、Jennifer Bruce、Theresa Schuck、Murray Grossman、Christopher M. Clark和Leo F. McCluskey。其他共同作者还包括加州大学旧金山分校的Bruce L. Miller、加州大学圣地亚哥分校的Eliezer Masliah、不列颠哥伦比亚大学的Ian R. Mackenzie和Howard Feldman、萨尔大学的Wolfgang Feiden以及慕尼黑路德维希-马克西米利安大学的Hans A. Kretzschmar。

新闻稿原文链接：http://www.uphs.upenn.edu/news/News_Releases/oct06/TDP43.htm