多种神经退行性疾病，包括肌萎缩侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）和额颞叶痴呆（FTD），其共同特征是神经元内部有害蛋白质的异常积累。随着时间推移，这些神经细胞逐渐死亡，导致记忆力减退和其他认知功能障碍。尽管科学家们早已了解多种细胞死亡形式，例如细胞凋亡（apoptosis），但这些已知机制始终未能完全解释这些疾病中观察到的广泛神经元丢失现象。

如今，由伦敦国王学院（King's College London）的研究人员，联合英国痴呆症研究所（UK Dementia Research Institute）并得到英国阿尔茨海默病研究中心（Alzheimer's Research UK）部分资助，在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了一项突破性研究。他们首次识别出“核凋亡”（karyoptosis）作为连接有毒蛋白质积累与脑细胞死亡之间缺失的潜在环节。

核凋亡是指当细胞内有毒蛋白质积累时，一系列化学反应被启动的过程。随着这一过程的展开，包含细胞遗传物质的细胞核会逐渐萎缩，最终解体。

这项发现基于对28名患有额颞叶痴呆或晚期阿尔茨海默病患者的3000个脑细胞进行的分析。研究人员利用计算算法，识别了组织中发生的各种细胞死亡形式。

他们发现，在阿尔茨海默病患者额叶皮层细胞中，有35%的细胞表现出核凋亡的迹象，而健康老年对照组中这一比例仅为15%。这一显著差异突显了核凋亡在疾病进展中的重要性。

伦敦国王学院功能基因组学讲师Manolis Fanto博士表示：“这项研究是国王学院十年探索的结晶，我们从最初在一种相对罕见的疾病中识别出核凋亡，到发现它是一种影响数百万人的痴呆症的普遍特征。”

研究人员还揭示了一个似乎控制核凋亡的关键分子通路。他们发现，强制神经元内部蛋白质聚集（这是许多神经退行性疾病的标志），可以触发这一破坏性过程。

研究表明，有毒蛋白质的积累会破坏细胞核的外膜稳定性，导致细胞核收缩并最终崩解。

随后，研究团队深入探究了被称为激酶（kinases）的蛋白质，它们在此通路中扮演着分子开关的角色。在利用大鼠神经元进行的实验室实验中，阻断这些激酶开关能够减少与核凋亡相关的标志物。特别是，p38 MAP激酶（p38 MAP kinase）与LaminB1蛋白之间的相互作用被确定为减缓或阻止细胞核分解的一个有前景的靶点。

研究人员认为，这一通路最终可能为减少痴呆症中的脑细胞损失提供治疗方案。他们的下一个目标是开发选择性靶向人类p38 MAP激酶与LaminB1相互作用的方法。

Manolis Fanto博士指出：“通过特异性靶向p38 MAP激酶与LaminB1之间的相互作用，我们或许能够减缓细胞死亡过程，为更精确地针对特定神经退行性疾病的疗法争取时间。”

英国痴呆症研究所国王学院高级研究员、该论文的第一作者Rebecca Casterton博士表示：“脑细胞的死亡和丢失是许多痴呆症患者所经历症状的驱动因素。我们的研究揭示了一系列新的化学事件，它们可以协调脑细胞的死亡。我们已经开始描绘核凋亡的工作路线图，我很高兴看到这可能在痴呆症研究界及其他领域推动未来的突破。”

英国阿尔茨海默病研究中心高级研究经理Sara Rodrigues博士补充道：“几十年来，我们一直知道有毒蛋白质会在阿尔茨海默病和额颞叶痴呆中积累，但它们究竟如何导致脑细胞丢失一直不清楚。核凋亡的识别是寻找能够阻止或减缓细胞丢失的治疗靶点的关键一步。它有助于拓宽针对疾病根本原因的疗法窗口，使我们更接近治愈痴呆症。这也是英国阿尔茨海默病研究中心资助和支持这项研究的原因。”

这项研究主要由英国阿尔茨海默病研究中心和生物技术与生物科学研究理事会国际伙伴关系资助。此外，英国医学研究理事会和英国痴呆症研究所提供的学生奖学金也提供了额外支持。