一项发表在《自然医学》杂志上的最新研究，通过对捐赠的衰老大脑组织进行深入分析，揭示了阿尔茨海默病（AD）进展和认知抵抗背后的独特细胞程序和免疫细胞状态。研究团队利用患有或未患认知衰退的老年人脑组织，以及认知健康的百岁老人的样本，发现大脑常驻免疫细胞——小胶质细胞的变化，可能是未来阿尔茨海默病治疗的重要靶点。

该研究的共同资深作者之一、VIB-KU鲁汶神经科学中心（VIB-KU Leuven Center for Neuroscience）的巴特·德·斯特鲁珀（Bart De Strooper）教授表示：“这是一段激动人心的旅程，得到了许多合作伙伴的支持。这项完全基于人类捐赠材料的研究，为AD进展至痴呆症过程中一种类型的韧性机制提供了深刻见解。”

为何阿尔茨海默病理并非总导致痴呆？

阿尔茨海默病在全球影响超过5500万人，通常与大脑中淀粉样β斑块和Tau蛋白缠结的积累有关。然而，这些生物学标志并不总是与个体的精神状况相符。

有些人大脑中积累了大量斑块和缠结，但认知功能却保持健康。这促使科学家们更密切地关注脑细胞如何对这些异常蛋白质做出反应，而不仅仅是测量病理存在的数量。

小胶质细胞似乎尤为重要。这些免疫细胞有助于监测和保护大脑，但其行为会随着阿尔茨海默病的进展而发生显著变化。通过理解这些变化，研究人员或许能够解释为何有些人能够保持认知韧性，并找到预防认知衰退的新方法。

新发现表明，人们可以通过不止一种生物学途径抵抗阿尔茨海默病相关的损害。通过比较痴呆患者、无痴呆个体以及认知健康的百岁老人（100岁以上）的脑组织，研究人员识别出与疾病效应保护相关的不同小胶质细胞反应。

该研究的另一位共同资深作者、VIB-KU鲁汶的马克·菲尔斯（Mark Fiers）教授补充道：“更好地理解大脑如何抵抗疾病，将为预防神经退行性变和痴呆症的疗法开辟新途径。”

绘制阿尔茨海默病的关键转折点

为了探究韧性是如何形成的，研究团队结合了两种先进的技术，在单个细胞层面检查组织：空间转录组学（spatial transcriptomics）和单细胞测序（single-cell sequencing）。

这些技术使研究人员能够识别出六个不同的组织区域，这些区域似乎代表了阿尔茨海默病进展的不同阶段。其中一个特别重要的转变，将以淀粉样β斑块为主的区域与与Tau蛋白病理和神经退行性变相关的区域区分开来。

这种转变伴随着小胶质细胞行为的重大变化。

在疾病过程的早期阶段，小胶质细胞进入与淀粉样斑块相关的炎症状态。在后期，它们转变为另一种抗原呈递状态，这种状态与Tau蛋白病理同时出现。

抗原呈递是免疫细胞展示分子物质以协调免疫反应的过程。在这种情况下，这种转变可能标志着一个生物学上的“临界点”，它有助于决定阿尔茨海默病理是否会持续发展，最终导致脑细胞损伤和痴呆。

阿尔茨海默病韧性的两种生物学路径

研究人员还发现，认知韧性在不同个体中表现不一。

那些已形成淀粉样斑块但未发展为痴呆的八旬老人，表现出早期的小胶质细胞反应。然而，他们的小胶质细胞并未进入与疾病进展相关的后期免疫状态。

百岁老人则遵循了不同的路径。他们的大脑激活了后期的小胶质细胞程序，但这种反应的发生很大程度上并未与Tau蛋白的积累相关联。

换言之，在某些人身上与神经退行性变相关的细胞状态，在另一些人身上似乎与破坏性效应分离。这表明认知韧性并非简单地避免阿尔茨海默病理，它可能还取决于大脑如何控制、重定向或适应其对病理的反应。

阿尔茨海默病治疗的新方向

这些研究结果有望支持开发更精准的阿尔茨海默病疗法。

未来的治疗可能不再仅仅专注于清除淀粉样斑块，而是旨在维持有益的早期小胶质细胞活性，或影响不同小胶质细胞状态之间的转变。参与这些转变的分子可能成为有价值的治疗靶点。

时机也可能至关重要。在炎症活动与Tau蛋白病理、神经退行性变和认知衰退关联起来之前，进行治疗可能最为有效。

Muna Therapeutics的首席科学官尼尔斯·普拉斯（Niels Plath）总结道：“这些发现为靶向小胶质细胞状态——特别是TREM2等通路——并延长认知韧性开辟了新机遇，而不仅仅是关注斑块清除。我们很高兴能继续这项研究，理解小胶质细胞转变的因果作用，从而识别出新的治疗方法来延缓或预防疾病进展。”