一项发表于《自然·神经科学》（Nature Neuroscience）的开放获取研究，通过对全球42个队列、12,048名参与者的Tau PET数据进行分析，首次在大规模人群中系统量化了年龄、β-淀粉样蛋白（Aβ）状态、APOE基因型和性别对Tau PET阳性率的影响。研究发现，Tau PET阳性率在认知未受损个体中随年龄缓慢增长，而在Aβ阳性的轻度认知障碍和痴呆患者中随年龄下降；APOE ε4纯合子携带者在中年时期即开始出现Tau PET阳性。该研究为临床解读Tau PET结果和试验设计提供了关键参考数据。
背景：Tau PET在AD诊断与试验中的核心地位
Tau蛋白聚集是阿尔茨海默病的关键病理特征，与神经变性和认知下降密切相关。Tau PET可在活体中检测和定量Tau蛋白病变，已被纳入AD核心诊断标准，并用于临床试验的受试者筛选、分层和疗效评估。然而，此前缺乏大规模、多中心研究来提供不同人群中的Tau PET阳性率基准数据。
关键发现：Tau PET阳性率的决定因素
1. 总体阳性率
- 在7,394名认知未受损（CU）个体中，Tau PET阳性率为7.6%（颞叶复合区）。
- 在2,177名轻度认知障碍患者中，阳性率为36.8%。
- 在2,477名痴呆患者中，阳性率为64.4%。
- 当根据Aβ状态分层时，Aβ阳性个体的Tau阳性率显著升高：CU中从2.1%（Aβ阴性）升至20.0%（Aβ阳性）；MCI中从6.4%升至58.1%；痴呆中从10.0%升至83.5%。
2. 年龄的双向作用
- CU个体：从60岁到80岁，Aβ阴性CU的Tau阳性率从1.1%缓慢增至4.4%；Aβ阳性CU则从17.4%增至22.2%。
- 症状性个体：在Aβ阳性MCI和痴呆患者中，Tau阳性率随年龄下降——MCI中从68.0%（60岁）降至52.9%（80岁）；痴呆中从91.5%降至74.6%。这提示：高龄Aβ阳性个体可能因更低的Tau负担即出现认知障碍（共病病理、降低的神经弹性等）。
3. APOE ε4的剂量效应
- APOE ε4纯合子（ε4/4）的CU个体，其Aβ和Tau阳性发生的年龄显著提前：
- 10% Aβ阳性年龄：ε4/4为40.5岁，ε3/4为49.0岁，ε4非携带者为56.5岁。
- 10% 颞叶Tau阳性年龄：ε4/4为54.5岁，ε3/4为69.0岁，ε4非携带者为81.0岁。
- 关键发现：ε4/4个体在内嗅皮层出现Tau阳性的年龄（44.5岁）早于ε4非携带者出现Aβ阳性的年龄（56.5岁），挑战了“Aβ先于Tau”的传统时序模型。
4. 性别差异
- 女性CU个体出现Aβ和Tau阳性的年龄均早于男性。
- 10% Aβ阳性：女性48.5岁 vs. 男性50.0岁。
- 10% 内嗅皮层Tau阳性：女性67.5岁 vs. 男性73.5岁。
- 在Aβ阳性的CU、MCI和痴呆患者中，女性的Tau阳性率均高于男性，提示女性对Aβ驱动的Tau聚集更易感。
5. 病理分期差异
- 内嗅皮层Tau阳性率始终高于颞叶新皮层，后者高于全脑ROI。例如，80岁Aβ阳性CU中，内嗅皮层Tau阳性率为30.0%，颞叶为22.2%，全脑为11.0%。这与已知的Tau蛋白从内侧颞叶向新皮层扩散的病理分期一致。
6. 尸检验证
- 在5,072例独立尸检数据中，年龄和Aβ状态与Braak V-VI期（晚期Tau病理）的关系模式与Tau PET结果高度一致，验证了主要发现。
临床与研究意义
临床应用：
- 辅助诊断：Tau PET阳性率数据可帮助临床医生解读扫描结果。例如，一名70岁Aβ阴性CU个体，其Tau阳性预期概率约2-3%，若呈阳性需考虑非AD Tau病理（如原发性年龄相关Tau蛋白病）或检测误差。
- 预后判断：Aβ阳性CU个体若同时Tau阳性，其短期认知下降风险极高。
试验设计：
- 富集策略：在抗Aβ或抗Tau试验中，筛选Aβ阳性且Tau阳性的个体可提高统计效力，但需注意年龄分层——高龄组Tau阳性率下降，可能需调整入排标准。
- 样本量计算：本研究提供的不同亚组的Tau阳性率基准，可用于估算达到预期Tau阳性事件数所需样本量。
机制启示：
- APOE ε4对Tau病理的影响部分独立于Aβ（即使在Aβ阴性CU中，ε4仍与更高Tau阳性率相关）。
- 女性易感性可能源于性激素（如雌激素撤退）、X染色体效应或免疫反应差异。
研究局限
- 主要纳入高加索裔、高教育程度人群，结果向其他族裔推广需谨慎。
- 使用了四种Tau示踪剂，虽经统计校正，但示踪剂间特性差异仍可能引入偏倚。
- 无统一Tau阳性阈值标准，本研究采用“Aβ阴性CU均值+2SD”定义，敏感性分析支持主要结论。
专家点评
BioGuider特邀评论员、神经影像学专家陈敏教授评论：“这项研究是Tau PET领域的里程碑式工作。它首次提供了足够统计功效的亚组分析，使临床医生能够根据患者年龄、Aβ状态、APOE基因型和性别来个体化解读Tau PET结果。尤其重要的是，它揭示了APOE ε4纯合子个体中Tau病理可早于Aβ出现，这挑战了传统的AD生物标志物级联模型，并提示针对Tau的干预可能需要更早启动。”
文献来源：
Ossenkoppele, R., Coomans, E.M., Apostolova, L.G. et al. Tau PET positivity in individuals with and without cognitive impairment varies with age, amyloid-β status, APOE genotype and sex. Nat Neurosci 28, 1610–1621 (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02000-6
数据与代码可用性：
- 数据：需通过各队列负责人申请
- 分析代码：GitHub (https://github.com/OssenKoppeLab)