蛋白类药物在疾病预防、临床治疗以及弥补体内蛋白质数量不足和功能丧失方面发挥着重要作用。近年来，尽管蛋白类药物的使用呈上升趋势，但其制备工艺复杂、递送效率低、生物利用度差等问题限制了其广泛应用，其中给药途径是最关键的环节。随着生物物理学、生物化学以及材料学在药学领域的深入应用，脂质体、微球、微囊和纳米囊等新型递送系统为解决上述问题提供了新思路。其中，微球因其制备工艺简便、生物利用度高、靶向性强等优点而备受关注。

蛋白类药物递送面临的挑战

蛋白类药物具有分子量大、空间结构复杂的特点，在递送过程中极易受到复杂生理环境（尤其是大量酶类物质）的作用而降解。此外，其固有的弱穿透能力和天然脆性导致活性易丧失。为解决这些问题，科研人员过去主要采用非肠道给药方式，但仍有明显不足：口腔黏膜给药难以通过口腔内的生物学屏障，且口腔中的蛋白酶和肽酶可降解蛋白；肠道内的大量酶类是导致药物利用度低的主要原因，直肠给药对药物特性有限制且不易被患者接受；眼部给药面临酶降解和药物利用度极低的问题，大分子物质还会引起异物感和流泪，进一步降低药物摄取；经鼻给药途径中，蛋白类药物会受到鼻腔黏蛋白、酶类、黏液纤毛系统和上皮细胞等构成的屏障作用，使药效大打折扣。因此，蛋白类药物若要发挥应有疗效，必须反复多次使用，导致患者依从性差，甚至中途停止治疗。制造长效缓释载体以改善现状十分必要，而微球的应用为解决上述问题提供了新思路。

可生物降解微球材料的优势

微球材料分为不可生物降解型和可生物降解型。前者因毒性较大、体内难以清除且缓释效果不理想而基本被淘汰。可生物降解微球则被广泛看好，其材料分为合成和天然两种，在体内不会释放有毒物质或引起菌群失调。此外，它还具有热塑性、抗牵拉性、可控结晶温度、可控降解速率和可控亲水性等优点。

天然高分子材料易得、价格便宜，具有生物适应性、可大量分离纯化以及已知的结构和理化特性，主要包括血红蛋白、松香、石蜡、壳聚糖、淀粉、海藻酸盐和明胶等。这类分子成膜性能好、稳定性强，但原料不稳定。其中，胶原蛋白因在体内肿胀而体积增大、弹性低、强度差，常被作为抗原物质识别，且使用醛类交联剂可能对机体产生影响，限制了其应用。而非胶原蛋白如白蛋白、明胶、酪蛋白和硅酮等制成的微球应用前景较好。例如，白蛋白微球已用于评估器官功能和检测循环功能；明胶微球在药物递送中具有与药物结合性低、制备技术简单和低抗原性等优点。

半合成高分子具有良好的生物组织相容性，并已获得美国食品药品管理局（FDA）批准，具有可控的生物降解速率、可控性状、可调混合比例以及已商品化等优点，主要包括α-羟基酸、交链聚酯、聚原酸酐、聚酐、多肽及聚酯及其改性共聚物等。此类高分子黏度大，成盐后溶解度增加，可通过四个变量控制其特性：单体立体化学、共聚物单体比例、聚合物链的线性以及聚合物分子量，因此易于识别和应用，成为目前微球制备的主要原材料。

在蛋白类药物中的应用前景

迄今为止，蛋白类药物因多种原因未能广泛应用，主要原因之一是生物利用度低。可生物降解微球在药物递送中可有效改善这一问题，其特有的载药方式能明显减少蛋白类药物被机体复杂生理环境和酶类物质的破坏，缓释和靶向特性对发挥生物学效应也至关重要。目前，其优势已在疫苗和少数蛋白药物中得到验证。

疫苗类：疫苗是预防疾病最经济、直接且有效的手段，但蛋白类疫苗（尤其是口服途径）很少。近年来，国内外科研人员采用可生物降解微球进行了一系列研究，取得了较好效果：采用复乳法将灭活链球菌菌苗B亚单位（GBS）以W/O/W模式包裹于聚乳酸-羟乙酸（PLGA）微球中，以CpG寡脱氧核苷酸为佐剂，可有效诱导局部IgA和体液IgG产生；同样方式包裹破伤风类毒素（TT），可诱导长达29周的高滴度特异性抗体；将霍乱弧菌全菌疫苗（VC）包裹于微球中，包封率达98%，在成年鼠中口服后，可诱发比直接口服更强烈且持久的特异性血清IgG和IgM；制备SPF66单剂疟疾微球疫苗，免疫小鼠和猕猴后，能诱导显著增高且持久的免疫反应；B型流感嗜血杆菌、白喉类毒素、破伤风类毒素和百日咳毒素组成的多价疫苗，经喷雾干燥法制备成微球疫苗后，各抗原成分之间可相互增强免疫效果而不互相干扰；包裹DNA疫苗可在鼠体内诱导较强的体液和细胞免疫。

蛋白类：蛋白质易受温度、酸碱度和酶类物质破坏，且不能在体内储存，因此对蛋白类药物制剂有更高要求。国外科研人员将脯氨酸氨基肽酶通过复乳法以W/O/W形式包裹于PLGA微球中，体内外实验证实蛋白在整个工艺及储存过程中均能保持较好活性。新生儿易对乳蛋白产生免疫变态反应，主要原因是乳蛋白中的β-乳球蛋白（BLG）。科研人员利用聚乙烯聚合物（PLG）微球包裹蛋白，并用吐温-20提高包裹率，口服后能明显减少针对BLG的IgG和IgE产生。将海藻酸钙包裹干扰素为中心，外包聚乳酸-聚乙二醇共聚物（PELA）外膜，可有效提高蛋白包裹率并保持其生物学活性，爆释率由31%降至14%。制备的降钙素微球可获得长达3～4周的缓释效果；微球包裹卵白蛋白可使牛鼻腔中6个月后仍有IgA分泌；重组人I型胰岛素样生长因子（rhIGF-I）包裹于PLGA微球中可得到很好的释放效果；体内植入含有重组人骨形态生成蛋白-2的微球，可见骨再生修复作用；微球包裹的白介素-10（IL-10）可产生强烈免疫应答。此外，神经生长因子（NGF）、重组人生长激素和胰岛素等均可包裹于微球中并取得很好疗效。

尽管可生物降解微球作为蛋白类药物递送方式仍在进一步探索中，如药物释放动力学、微球爆释现象、骨架稳定性、生物降解速率和机体清除率等问题有待阐明和解决，但相信其在蛋白类药物递送中将显示出越来越多的优越性。