研究人员开创了一种在体内改变蛋白质身份的方法，可能彻底改变靶向药物递送。通过改变蛋白质标志物，他们可以将癌症疗法直接引导到肿瘤，确保精准治疗和最小副作用。这种方法已在小鼠中得到验证，并暗示了设计能够在不同器官中执行多种功能的药物的可能性。

开创性的蛋白质改变技术

RIKEN前沿研究集群的科学家揭示了一项突破性技术，可以在体内改变蛋白质的被识别身份。这项研究表明研究人员如何能够将蛋白质靶向小鼠肿瘤，然后将该蛋白质运出体外。这意味着抗癌药物可以直接送到肿瘤，然后在卸下有效载荷后从体内排出。该技术还具有创造多用途药物的潜力，这些药物可以从一个器官到另一个器官，在每个位置执行不同的作用。

用修饰的蛋白质靶向疾病

血液中的蛋白质在全身旅行，使其成为针对癌症等疾病的靶向治疗的理想载体。为了避免伤害非目标组织，药物需要通过附着到正确的细胞上来发挥作用，这需要复杂的分子ID卡。这项由RIKEN CPR的Katsunori Tanaka领导的新研究聚焦于改变白蛋白（血液中最丰富的蛋白质）表面的识别标记，从而改变它可以附着在小鼠体内的哪些组织上。

改变蛋白质身份的关键

在先前的一项研究中，Tanaka的团队检查了他们附着在白蛋白上的不同识别标记分子——称为聚糖——的癌症靶向能力。他们发现识别模式“A”可以与人类结肠癌结合，并被运送到膀胱通过尿液排出，而识别模式“B”导致白蛋白被肝脏摄取，送到肠道，并从那里排出。

展示体内身份转换

这项新研究的关键创新是找出如何在白蛋白到达体内目的地后改变其分子ID卡。为了实现这一点，研究人员使用了化学点击释放方法。首先，他们通过将识别模式“A”附着到白蛋白上创建了白蛋白-1。然后，他们设计了一个转换载体及其伙伴。转换器携带识别模式“B”，伙伴附着在白蛋白-1上。当白蛋白-1上的伙伴在培养皿中遇到转换器时，点击释放反应发生——“B”标识符被点击上，许多“A”标识符被释放。新的白蛋白被称为白蛋白-2，是识别模式“A”和“B”的混合体。

概念验证与未来应用

在第一个小鼠体内的概念验证实验中，他们用荧光蛋白标记了白蛋白-1，然后将其注射到小鼠的血液中。正如预测的那样，当与转换器一起注射白蛋白-1时，研究人员在肠道中观察到荧光。没有转换器时，仅在血液、膀胱和尿液中看到荧光。

对多疾病治疗的意义

在证明他们确实可以改变体内白蛋白的表面身份后，研究团队接下来测试了他们是否可以将白蛋白-1送入肿瘤，然后通过肠道将其移除，模仿药物递送和清除。他们将白蛋白-1注射到小鼠结肠肿瘤中，在短暂的10分钟延迟后，有或没有转换器。在两种情况下，他们都观察到白蛋白附着在肿瘤细胞上。在注射转换器后，白蛋白改变了身份，其中大部分在5小时内从肿瘤移到了肠道。没有转换器时，白蛋白-1从未到达肠道。

生物相容性药物递送的潜力

这项新技术使用的生物相容性反应使其特别有吸引力，并且这项新技术可能彻底改变多种疾病的治疗。“我们的策略可以用作药物递送系统，促进治疗后药物或医用放射性核素从肿瘤中排出，”Tanaka解释说，“从而防止可能导致不良反应的长期暴露。或者，一个单一的‘巡逻’分子可以用于同时治疗多种疾病——正如电影《神奇旅程》中描绘的技术那样。”

参考原文： Kenshiro Yamada, et al. “Chemistry-driven translocation of glycosylated proteins in mice”. Nature Communications. 2 October 2024. DOI: 10.1038/s41467-024-51342-5.