近日，国际权威期刊《自然》发表了耶鲁大学分子细胞发育生物学实验室的研究论文，该研究发现，如果“拿走”小鼠体内的miRNA-21分子，小鼠的细胞就无法存活；而一旦通过基因工程使小鼠重新表达miRNA-21，肿瘤细胞就会如鱼得水，形成B细胞淋巴瘤。就像烟民离不开尼古丁一样，肿瘤细胞对miRNA-21分子“上瘾”了！

作为肿瘤生成中的重要调控枢纽，miRNA可作为生物治疗的靶分子。9月2日，《自然》杂志刊登文章称：关于肿瘤形成的一种模型认为，增殖的细胞变得对激发某个致癌基因的突变“上瘾”，而且也曾有人提出，肿瘤也会依赖于这些基因及其产物。

细胞作为生命活动的基本单位，有着自己的“生老病死”和新陈代谢规律。然而，肿瘤细胞属于不守规矩的“居民”，它们不受控制地自我增殖，不会像正常细胞一样分裂、分化和死亡。这些不守规矩的“居民”会对人体内的某种物质“上瘾”，如果体内存在这些物质，肿瘤就可能像割韭菜一样生生不息。那么，这种物质是什么？了解它对于治疗肿瘤有何帮助？

miRNA-21让造血器官癌变

“《自然》杂志中研究人员Pedro P. Medina等人的实验揭示出肿瘤对单个致癌基因的‘上瘾’，所涉及的淋巴肿瘤在发育过程中对miRNA-21分子有极度依赖。”北京大学第三医院肿瘤治疗中心主任王俊杰说。研究发现，miRNA-21是一种致癌基因。通过基因工程技术使小鼠过量表达miRNA-21，结果发现，与正常小鼠相比，其造血器官（如脾、骨髓和胸腺）的重量和体积增加了近8倍，而淋巴结达到100倍的增长，被诊断为淋巴瘤。

为了进一步确认miRNA-21的作用，在肿瘤初期和中期，研究人员对已确诊淋巴瘤小鼠的miRNA-21进行灭活，抑制其表达，发现小鼠的肿瘤开始衰退，恶性细胞增殖速度下降。这表明miRNA-21与淋巴瘤的形成、维持和存活密切相关，且其过量表达还会侵袭其他器官。也就是说，miRNA-21诱导B细胞淋巴瘤，在没有miRNA-21的情况下，恶性细胞发生凋亡和退化，淋巴瘤对miRNA-21基因“上瘾”了。

miRNA家族何其大？

“与miRNA-21功能类似的miRNA分子，因与人类癌症相关，被称为癌基因miRNA。”北京大学第三医院肿瘤治疗中心主治医生江萍解释说。肿瘤本质上是一种基因疾病，当原癌基因（如miRNA-21）被激活，或抑癌基因发生突变缺失时，肿瘤细胞就能逃避正常生长调控，不断增殖并侵袭健康细胞。

然而，并非所有miRNA分子都会促进肿瘤生长，有些也会让肿瘤“厌恶”。王俊杰教授说：“miRNA分子并不都像miRNA-21一样是致癌基因。在肿瘤生成过程中，有些miRNA分子的表达下降，称为肿瘤抑癌基因。”例如，在线虫中发现的let-7在胃癌发生过程中就是一种抑癌基因。如果检测胃癌患者体内let-7的表达水平较低，则意味着抑癌基因含量下降，恢复较差，甚至可能复发。miRNA分子在调控基因表达时，决定了细胞的身份：是良性还是恶性。

以miRNA为靶，切断肿瘤的“毒瘾”

“Pedro P. Medina等人的实验揭示出肿瘤对单个致癌基因的‘上瘾’，所涉及的淋巴肿瘤在发育过程中对miRNA-21分子有极度依赖。作为肿瘤生成过程中的重要调控枢纽，将这类miRNA分子作为肿瘤生物治疗的靶分子将更加有效。”王俊杰强调，“此外，现在国际上越来越多地应用miRNA表达谱芯片检测miRNA的表达水平。通过表达谱的变化可辨别肿瘤组织和正常组织，且检测精度较高，有助于肿瘤的诊断和治疗以及了解患者的康复情况。”

目前，能对肿瘤“一刀切”的手术较少，普遍应用的治疗手段以放化疗为主，但部分患者对放化疗不敏感，且存在“敌损一千，自损八百”的副作用。越来越多的研究证实，细胞的发育、分化、增殖和凋亡过程均有miRNA参与调控。在分子靶向治疗中，针对肿瘤细胞与正常细胞的差异，识别肿瘤细胞中的癌基因miRNA，可降低对正常细胞的影响，减少传统放化疗的副作用。

但王俊杰介绍，在基因水平上进行分子靶向治疗需要两个前提：一是找到与肿瘤发生密切相关的靶基因；二是需要合适的药物。然而，目前已查明与肿瘤相关的基因超过2000个，寻找特异高效的靶基因犹如大海捞针。在药物研发方面，国际生物制药公司已将研发重点从细胞毒性药物转向分子靶向药物。例如，某些靶向药物专门针对肿瘤新生血管生成，通过抑制血管生成来切断肿瘤细胞的营养通道，达到“饿死”肿瘤的目的。一位肿瘤基础研究专家透露，约20%-25%的患者存在HER-2基因突变，对于这些患者，靶向药物已作为基础治疗用药，且效果明显。

———延伸阅读———

miRNA：蛋白质合成中的“程咬金”

生物体内基因控制蛋白质合成的过程通常是：DNA上的信息通过转录合成mRNA，机体依据mRNA上的信息合成特定蛋白质，从而表现出生物活性，如控制细胞生长、分化或凋亡。在这个过程中，miRNA能够识别特定的目标mRNA，促进其降解或抑制蛋白质生成，进而调节细胞的发育、分化、增殖和凋亡。大量研究表明，miRNA与个体发育、干细胞分化和疾病发生密切相关。

miRNA：肿瘤生物治疗领域的新亮点

随着肿瘤患者数量的增加，miRNA已成为肿瘤生物治疗领域的新亮点。目前，人类已发现200余种miRNA，可调控人体中1/3基因的表达水平。如果相关miRNA发生突变，激活癌基因或引发抑癌基因缺失，就会导致肿瘤发生。最早关于miRNA与肿瘤相关的研究源于对慢性淋巴细胞性白血病13q14缺失的分子生物学研究，随后miRNA与肿瘤的相关性被广泛报道，涉及乳腺癌、脑癌、结肠癌和头颈部肿瘤等。在肺癌和淋巴瘤中表达增强的致癌基因miRNA17-92，是哺乳动物中第一个miRNA癌基因。在多个肿瘤组织和细胞系中，均可检测到miRNA17-92的表达上调。在肿瘤发生过程中表达下降的miRNA称为抑癌基因。最新研究推测，在线虫中发现的抑癌基因let-7，通过调节RAS机制在肺癌发生过程中发挥抑癌功能。作为一种潜在的治疗新手段，尽管miRNA治疗仍需不断摸索和完善，但其效果有待时间检验，但这一领域的研究无疑将增进人们对肿瘤发生机制的了解。