中国科技大学PNAS文章揭示肿瘤转移新机制

        近日来自中国科技学、美国宾夕法尼亚大学医学院和安徽医科大学的研究人员在新研究中证实Siva1蛋白在上皮细胞－间质细胞的转化(EMT)和转移的调控中发挥着重要作用研究发现抑制肿瘤转移提供了一新的有潜力的治疗靶点，并将推动开发出新型的抗肿瘤药物。相关研究于7月18日在线发表在国际著名综合性期刊《美国科学院院刊》  (PNAS)上。

论文的通讯作者为中国科技大学生命科学学院的吴缅教授和美国宾西法尼亚大学医学院的杨晓鲁教授。吴缅实验室的博士生李楠是论文的第一作者。该研究成果得到了国家基金委海外青年合作基金、中科院及科技部的资助。

肿瘤转移是指肿瘤细胞脱离原发部位在远离原发部位的器官继续生长。具有转移能力的恶性肿瘤是导致肿瘤病人最主要的死亡原因。因此，深入了解肿瘤转移发生的机理和寻找影响肿瘤转移的信号分子途经一直成为研究领域的难点和热点。

在这篇文章中，研究人员揭示Siva1在上皮细胞－间质细胞的转化(EMT)和肿瘤转移的调控中发挥着重要作用。他们通过实验证实Siva1可以直接通过蛋白相互作用抑制Stathmin的微管解聚活性，另一方面，Siva1也可以通过钙调蛋白激酶II  (CaMK  II)影响Stathmin丝氨酸16位的磷酸化水平来抑制Stathmin的活性。Siva1能够促进微管的生成和稳定，阻止焦点粘连(focal  adhension)的组装，细胞迁移以及上皮细胞－间质细胞转化。研究人员在人组织样本中证实转移程度高的样本里Siva1和Stathmin丝氨酸16位的磷酸化均处于低水平表达。此外，在小鼠动物模型中研究人员也证实Siva1可以抑制肿瘤在小鼠体内的转移。这些结果说明：除了已经广泛认同的actin  介导的EMT之外，微管动力学在EMT中也发挥重要作用，同时阐明了Siva1在抑制细胞迁移及EMT中的重要功能，并提示肿瘤中Siva1蛋白的下调将助长肿瘤的转移。

寻找控制肿瘤转移的关键分子及其致病机理，是目开发新的抗癌药物的主要方式。新研究工作表明，Siva1可以作为一个潜在的抑制肿瘤转移的治疗靶点，应用于抗肿瘤药物的研发；并且Siva1和pS16-Stathmin的水平可以作为乳腺癌恶性程度的标记，应用于上乳腺癌的早期诊断。

这篇PNAS研究论文是吴缅教授课题组与杨晓鲁教授课题组在2011年的合作研究中取得的又一项重要研究成果。今年早些时候，吴缅教授与杨晓鲁教授在《自然细胞生物学》（Nature  Cell  Biology）杂志上联合发表了一篇研究论文，这篇文章中吴缅研究组和杨晓鲁实验室的研究人员揭示了肿瘤抑制因子p53在调控磷酸戊糖途径(pentose  phosphate  pathway,  PPP)中的作用机制。证明了p53可以与磷酸戊糖途径上的第一步反应的关键酶葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(glucose-6-phosphate  dehydrogenase，  G6PD)相结合，并且抑制它的活性。

在正常情况下，p53参与阻止这一途径的进行，细胞中的葡萄糖因此被主要用于进行酵解和三羧酸循环；在p53发生突变或缺失的肿瘤细胞中，由于p53的突变使它失去与G6PD结合的能力和对G6PD的抑制，细胞中利用葡萄糖的另一代谢途径即磷酸戊糖途径因此加速进行，大量消耗葡萄糖，这一发现部分解释了自19世纪20年代末科学家所提出的Warburg现象（Warburg  effect）。另外，由于PPP的加速，产生大量NAPDH及戊糖（DNA的组份原料），可以满足肿瘤细胞快速生长所需要的大量的DNA复制。

这一研究还第一次提出：p53除了具有转录活性外，还具有催化功能，它通过与底物瞬时结合，以”hit-and-run”的模式使G6PD酶的活性降低。

（生物通：何嫱）
(责任编辑：glia)

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