国家人类基因组南方研究中心、中国疾病预防控制中心寄生虫病预防控制所、上海瑞金医院、复旦大学以及美国和澳大利亚的科研人员通力合作,近期在血吸虫功能基因组和蛋白质组研究方面取得重大进展。相关论文已在国际权威学术期刊《公共科学图书馆·病原体》(PLOS Pathogens)在线发表。
血吸虫病仍在全球76个国家流行,尤其在发展中国家蔓延。近年来,我国部分地区血吸虫病发病率也有所上升。血吸虫病的病原体是血吸虫,深入了解其基因组和蛋白质组信息,有助于开发新型诊断方法、治疗药物和疫苗,从而控制甚至消灭血吸虫病。
研究中,科研人员首次采用系统生物学研究策略和分析方法,利用高通量蛋白质组鉴定技术,在世界上首次对日本血吸虫不同发育阶段、性别、表皮和卵壳等进行大规模蛋白质鉴定,共鉴定出3200多个血吸虫蛋白质。这是我国科学家首次对多细胞病原体进行全面系统的蛋白质组学分析。课题组详细比较了血吸虫转录组与蛋白质组的异同,并对结果进行了验证。此外,研究人员还对比了不同血吸虫种类的基因组信息,探讨了血吸虫基因组与其他物种基因组的关系,取得了一系列重要成果,具体包括以下六个方面:
1. 构建了最大的日本血吸虫功能基因组公共数据库。在获得约10万个来自血吸虫不同发育阶段和性别的基因片段基础上,进一步分析表明,这些基因片段代表了约15000个基因种类,约占日本血吸虫基因总数的90%,其中8400多个血吸虫基因编码蛋白质。
2. 大规模蛋白质组鉴定。利用高通量蛋白质组鉴定技术,鉴定了血吸虫不同发育阶段以及童虫、雌虫、雄虫的表皮和卵壳等蛋白质表达,共鉴定出3260个血吸虫蛋白。研究发现,血吸虫不同发育阶段表达不同蛋白,与其生活特点密切相关,这些数据为研究血吸虫生物学行为和致病分子机制奠定了基础。
3. 发现抗原模拟与免疫调节机制。在血吸虫表皮和卵壳所表达的蛋白中,有些蛋白与所寄生的哺乳动物宿主(包括人类)具有很高的序列同源性,使血吸虫能够通过抗原模拟逃避宿主免疫攻击。此外,许多氧化还原酶体系用于分解宿主攻击的分子。更有趣的是,有些蛋白分子可以调节宿主免疫细胞,或抑制免疫细胞作用,或激发特殊的宿主免疫反应,有利于肉芽肿形成,最终排出体外完成生命周期。
4. 发现大量遗传多态性。日本血吸虫存在大量遗传多态性,这是血吸虫逃避宿主免疫攻击的主要手段之一。这些多态性在不同地区的血吸虫(包括来自我国安徽、江西、湖南、湖北和四川的血吸虫)中均大量存在,提示开发血吸虫疫苗必须克服这种免疫逃逸机制。
5. 分子进化分析。课题组分析了1500多个血吸虫基因的分子进化过程,发现少数基因在进化过程中定位于血吸虫表皮和卵壳上,并带有遗传多态性,说明血吸虫在进化过程中不断适应变化的环境,尤其是在与宿主免疫系统相互作用中进化。
6. 发现血吸虫特有基因。血吸虫除有大量与其他物种同源的基因外,还有许多特有基因。课题组找出1300多个血吸虫特有基因,这为认识血吸虫生物学特征、开发抗血吸虫药物以及研制血吸虫疫苗奠定了理论基础。