世界上第一批重组DNA分子诞生于1972年，次年将几种不同来源的DNA分子装入载体后被转入到大肠杆菌中表达，标志着基因工程正式登上历史舞台。如今，基因重组技术在生产治疗贫血、糖尿病、病毒性肝炎及粒细胞减少等药物方面取得了丰硕成果，预计本世纪在治疗心血管病、癌症、镇痛和清除血栓等药物领域，基因重组技术将发挥更大的作用。

从第一个基因重组药物——人胰岛素（Humulin）诞生以来，产生了优泌林（Humulin）、诺和灵（Insulin）、优泌乐（Humalog）、Epogen（促红细胞生成素）、Rebetron（利巴韦林+干扰素）、Neupogen（粒细胞集落刺激因子）、Aranesp（长效促红素）、Neulasta（长效粒细胞集落刺激因子）等“重磅炸弹”基因药物。正是这些药物在市场上的出色表现，使安进（Amgen）、诺和诺德（Novo Nordisk）、礼来（Eli Lilly）等成为当今世界上最成功的生物技术制药企业。

红细胞生成素：超级“重磅炸弹”基因药物

1985年，科学家应用基因重组技术获得重组人促红细胞生成素（rhEPO）。1989年，安进公司的Epogen获得FDA批准，用于慢性肾功能衰竭导致的贫血、恶性肿瘤或化疗导致的贫血、失血后贫血等。其市场表现不俗：1999年销售额17.6亿美元，2000年19.6亿美元，2002年22.6亿美元，2003年24.4亿美元，成为名副其实的“重磅炸弹”。

安进开发的第二代促红素产品Aranesp（达依泊汀α）于2001年获FDA批准，2002年初上市。Aranesp是一种“高糖基化”促红素，其促进红细胞生成的能力大大优于第一代EPO。上市首年即大获全胜，2002年销售额4.2亿美元，2003年达15.4亿美元。预计在今后3年内，Aranesp将创造10亿~15亿美元的市场销售额，并夺取现有EPO生产商的部分市场。

2001年，EPO（包括Aranesp）全球销售额达21.1亿美元，2002年达26.8亿美元，2003年超过50亿美元，创下生物工程药品单个品种之最，是当今最成功的基因工程药物。强生公司的Procrit/Eprex同样表现不俗：2001年销售额34.42亿美元，2002年42.69亿美元，2003年39.84亿美元。

目前，国内已有10多家单位获准生产红细胞生成素。沈阳三生和上海麒麟鲲鹏的产品在国内医院销售额领先。2001年国内医院EPO销售总额约4.74亿元，2002年约4.95亿元，2003年上半年约2.86亿元。估计国内年市场容量在20~30亿元，但目前年销售额仅约5亿元。

基因工程胰岛素

1921年，班廷和贝斯特发现并提取了胰岛素，用于人体治疗，于1923年获诺贝尔奖。20世纪60年代中期，我国生化学家在世界上首次人工合成了具有生物活性的结晶牛胰岛素，开创了人工合成蛋白质的新纪元。但1982年首先将重组胰岛素投放市场的是美国礼来公司，标志着世界第一个基因工程药物的诞生。

丹麦的诺和诺德在糖尿病治疗胰岛素开发和生产方面处于世界领先地位，率先推出长效胰岛素、人重组胰岛素、胰岛素注射笔等产品。诺和诺德每年研发投入占营业收入的17%以上，科研人数占员工总数的22%，基因工程胰岛素是其主打产品。

2000年全球胰岛素销售额为300亿美元，2003年达600亿美元，基因工程胰岛素占比越来越大。诺和诺德的诺和灵、礼来的优泌林和优泌乐是销售额最大的三个基因工程胰岛素产品，全球年销售额均超过10亿美元。诺和诺德、礼来、安万特三家公司把持了98%的人基因胰岛素市场份额。礼来拥有口服胰岛素Oralin的全球销售权，有望于2005年上市，预计2008年销售额突破10亿美元。

糖尿病已成为危及人类健康的第三号杀手。目前全球糖尿病患者1.3亿人，其中10%~15%是终身依赖胰岛素治疗的1型糖尿病患者；另外85%~90%的2型糖尿病患者中，35%需要依赖胰岛素治疗。全球有5000~6000万糖尿病患者需要胰岛素治疗，因此基因重组胰岛素市场增长潜力较大。

重组干扰素

Biogen公司治疗多发性硬化症的药物Avonex（β-1a干扰素）2001年销售额9.72亿美元，2002年11.5亿美元；Serono公司的Rebif（β-1a干扰素）也接近10亿美元。德国先灵葆雅制药公司的Betaseron（β-1b干扰素）2001年销售6.81亿美元，2002年7.83亿美元。先灵葆雅的Intron franchise（重组α-2b干扰素）2000年全球销售额13.6亿美元，2001年14.47亿美元，2002年27.36亿美元，2003年18.51亿美元。Intron franchise和Betaseron因专利到期受到仿制药蚕食，销售额开始下降。

重组粒细胞集落刺激因子

1991年2月，安进公司第二个产品重组粒细胞集落刺激因子Neupogen（G-CSF）获FDA批准，用于自身骨髓移植、化疗导致的粒细胞减少症、艾滋病等。此药1999年销售额12.2亿美元，2000年12.6亿美元，2001年13.7亿美元，2002年14亿美元，2003年12.7亿美元，不仅造福了广大癌症化疗患者，也为安进带来了巨额利润。

Neulasta是安进开发的Neupogen的长效剂型，通过对G-CSF进行聚乙二醇（PEG）修饰，延长其在体内的代谢时间，疗效更好。Neulasta于2002年获FDA批准，当年销售4.64亿美元，2003年增至12.6亿美元，其市场表现直逼EPO。

我国有二十多家企业生产重组粒细胞集落刺激因子，但规模不大，竞争激烈，销售差强人意。

谁是下一个“重磅炸弹”基因药物？

候选药物包括：

Avastin（贝伐珠单抗）：由基因泰克公司研制，是一种VEGF抑制剂，通过抑制新血管形成，阻断肿瘤组织的血液、氧气和其他营养物质供给，从而抑制肿瘤生长。2004年2月26日，FDA批准Avastin作为转移性结直肠癌的一线治疗药物。预测该药全球销售额在2008年可能达到16亿~18亿美元。

干细胞因子（SCF）：直到1990年才被发现。科学家已实现SCF基因在大肠杆菌、人造血干/祖细胞、杆状病毒等中的表达，证实其与天然SCF具有相同的生物学活性。干细胞因子对造血细胞作用最为明显，可用于肿瘤放化疗的辅助治疗、自体外周血造血祖细胞动员和移植，治疗再生障碍性贫血和遗传性骨髓缺陷综合征，以及体外造血前体细胞库的建立和扩增等。美国安进公司在干细胞因子开发中处于世界领先地位，其产品Stemgen已在加拿大、澳大利亚、新西兰上市，在美国进行III期临床试验。我国军事医学科学院生物工程研究所构建了高效表达rhSCF的体系，表达水平达40%，居世界前列。北大未名和成都地奥已完成中试工艺和临床前试验，进入临床试验阶段。国家发改委、科技部已将干细胞因子的研发列入优先发展的高技术产业化重点领域。

重组人P53腺病毒：由深圳市赛百威开发，是我国自主研发的世界首个基因治疗药物，已获SFDA批准上市。P53是一种抑癌基因，56种肿瘤与P53突变有关。通过将5型腺病毒载体DNA和人P53肿瘤抑制基因重组，形成有活性的基因工程重组腺病毒颗粒，注射后导入正常P53基因，使肿瘤细胞发生“程序性死亡”或“冬眠作用”，从根源上治疗肿瘤。目前批准的临床适应症是头颈部鳞癌，预计仅此适应症市场一年就超过4亿元。此药有望成为未来市场上的“重磅炸弹”基因药物，也是中国人制造的第一个“重磅炸弹”基因药物。

由于上述“重磅炸弹”基因药物在市场上的出色表现，各大医药公司争相投入巨资进行基因药物的研究与开发。随着更多基因靶点和蛋白靶点的发现，以及基因重组技术的深入和突破，相信会有更多的“重磅炸弹”基因药物诞生，基因药物将成为新型药物市场的宠儿。