寻找激酶抑制剂药物的多重路径(2)

      AMN107效力更高，它有一种不同的结合机制，它能对准许多有抗性的突变体。回顾Gleevec的开发，Kamb说，诺华很幸运拥有Gleevec，因为它是第一种有很少问题的化合物，诺华使用最初为开发Gleevec使用的工具包及一些新技术如高通量筛选来开发新一代化合物。他们也使用更多的生物化学和细胞分析、大的化合物文库及更多的晶体结构。

打造活性和选择性

      尽管一些人认为选择性是激酶的问题，阿斯利康的Barker不同意此看法，“与任何大类的生物化学靶标相比，我不认为存在任何问题，”他说，“靶向一个GPCR的典型药物计划将和靶向一个激酶相类似，但认识的水平不一样。”

      当10年前Iressa被开发出来时，公司使用标准的生物化学分析方法。阿斯利康将放射标记混合到底物或使用色度法检测来寻找蛋白质或底物的变化。但阿斯利康发现一些新的工具很有帮助，包括激酶的更多结构信息的使用来设计定向的文库，精致的结构活性关系及开发不同激酶之间的选择性。

      激酶的另一个优点是它可能为许多结构突变做模型并产生蛋白。“最大的挑战是了解那些病人有那种突变及何时用哪种药治疗，”Barker说，“一些癌，有一些非常特殊的突变，这些突变似乎有规则地发生，而在另一些癌中，在蛋白质的不同部分有不同的突变，没有突变是起支配作用的，使靶向特殊的突变十分困难。”

      像其他研究者一样，他认为癌的治疗可能和爱滋病的治疗一样，用两或三种抑制剂的鸡尾酒方法治疗，能覆盖99%的激酶和他们的突变并使疾病稳定一段时间。

      “我相信是可能的，即一种分子不能满足激酶的全部需要，”位于麻省剑桥Ariad制药公司药物发现副总裁Tomi  Sawyer博士说。

MTORs引伸的其他挑战

      对Ariad  制药公司的Sawyer来说，有两个不同的开发蛋白质激酶抑制剂的极端，一种是Iressa  和Gleevec发生的故事，不得不寻找一条针对突变的路径；另一种是Ariad公司用雷怕霉素的哺乳动物靶标的试验(mTOR)，不需要用一打或更多不同的模板来开始开发研究，以优化出有效的抑制剂。

      mTOR抑制剂看来不存在激酶突变的问题。“我们用自然优化的抑制剂——雷怕霉素，”他说。对Ariad制药公司和其他公司来说，挑战在于开发出他们自己的路线来增加专利药雷怕霉素类似物。Ariad开发了AP23464，一种有效的抑制SRC、ABL和KIT的分子，现在正在优化类似物。公司正在用AP23573做II期临床试验，一种血液恶性肿瘤和各种固体瘤的mTOR抑制剂。

      Sawyer说，从化学和药物设计立场到提供一种活性雷怕霉素类似物只有很小的踌躇空间。使用雷怕霉素优化制造第二代Gleevec类似物专利药中，化学家集中于雷怕霉素的一个位点，C43的一个羟基团是不稳定的，因为它是代谢作用的一个位点。Ariad使用专利磷化学来开发一种在体外有效的mTOR抑制剂。“我们准确地知道在哪修饰分子，我们有化学专利，仅用于在雷怕霉素分子的框架上开拓，这是一条评估细胞中原始过程然后到体外的捷径”，Sawyer这样评价AP23573。

      尽管Ariad没有涉及到突变的问题，Sawyer认为突变细胞分析方法新工具的使用在将来的激酶研究中很重要。“这是重要的新出现的治疗这些突变激酶的工具，”Sawyer说，“它会越来越重要，有利于人们找到新的潜在的效果好的能摆脱这些突变体的新分子。”

      最近，纽约的百时美施贵宝公司（BMS）公布了BMS-354825(’825)在患有费城染色体阳性慢性骨髓白血病而且抗imatinib(Gleevec)药物作用的的病人中进行的I期临床研究的阳性结果。百时美斯贵宝公司的研究人员相信药物对ABL和SRC蛋白的二元抑制作用是它能对病人有效起作用的原因。

      估计会有更多的激酶抑制剂药物被开发出来，但问题是，新药物问世不久，抗性就产生了，制药公司不得不又去寻找新的药物，这是困扰制药公司的最大的问题，这个问题也许永远会存在。 (责任编辑：泉水)

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