随着非小细胞肺癌（NSCLC）分子生物学研究的深入，基于分子标记物的个体化治疗已从实验室走向临床，在晚期NSCLC患者中取得显著进展。除传统病理组织学分类外，NSCLC可根据分子标记物表达进行分子表型分类，针对驱动基因研发靶向药物，实现个体化治疗。理想状态下，所有NSCLC患者应在治疗前进行分子标记物检测，以指导精准治疗。

一、靶向药物的个体化治疗

（一）表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

表皮生长因子受体（EGFR）基因是NSCLC中研究最深入的分子靶点。EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已用于晚期NSCLC各阶段治疗。

1. 二、三线治疗：ISEL研究显示，吉非替尼可延长东方和非吸烟晚期NSCLC患者二、三线治疗的生存时间。BR21研究证实厄洛替尼优于安慰剂。INTEREST研究显示吉非替尼与多西他赛疗效相当，但毒副反应更低。由此确立了EGFR-TKI在二、三线治疗中的地位。

2. 一线治疗：IPASS、WJTOG3405、NEJGSG 002和OPTIMAL等研究显示，EGFR突变患者一线使用吉非替尼或厄洛替尼的PFS为9.2~13.1个月，优于化疗的4.6~6.4个月。因此，晚期NSCLC一线治疗前需检测EGFR突变状态。

3. 维持治疗：SATURN和INFORM试验探索了一线化疗后EGFR-TKI维持治疗，但未前瞻性选择EGFR突变患者，证据级别不高。目前尚无前瞻性研究明确EGFR突变患者维持治疗的最佳时机。

（二）EGFR-TKI耐药患者的治疗

耐药分为原发性和获得性。获得性耐药机制包括T790M突变、MET扩增和IGF-1R过表达，但约50%患者机制不明。针对T790M的不可逆EGFR-TKI（如BIBW2992、PF299804）、cMET-TKI（XL880、XL184）及抗MET单抗等尚在研究中。

（三）重组人表皮生长因子偶联疫苗

hrEGF-p64K/Mont疫苗通过主动免疫阻断EGF与EGFR结合，抑制肿瘤生长。在古巴、秘鲁已获批上市，中国I期临床研究即将开展。

（四）EML4-ALK融合基因抑制剂克唑替尼

克唑替尼于2011年获FDA批准用于EML4-ALK阳性晚期NSCLC。I期试验显示ORR 57%，PFS≥6个月占72%。NCCN指南推荐晚期NSCLC治疗前检测EML4-ALK，阳性者首选克唑替尼。

（五）其他分子标记物

包括BRAF、cMET、PIK3CA、HER-2等，相关靶向药物正在研发中。

二、分子靶点的检测方法及质量控制

1. 检测技术：EGFR突变常用测序法和ARMS法；K-ras突变用测序法和RT-PCR；EML4-ALK用IHC、FISH和RT-PCR。FDA批准FISH作为ALK检测伴随诊断。

2. 样本质量控制：肿瘤组织为最适标本，需含10%~20%肿瘤细胞；活检样本需>100个肿瘤细胞。样本新鲜度影响结果。

3. 检测规范化：日本、欧洲及中国已制定EGFR突变检测共识。中国专家共识于2011年发表。

4. 技术平台建设：卫生部设立专项，建立8个分子靶点标准化检测流程及区域中心实验室网络。

三、临床分子流行病学

1. EGFR：PIONEER研究显示亚洲晚期肺腺癌EGFR突变率51.4%，中国为50.2%，高于高加索人。中国肺鳞癌EGFR突变率也较高，需进一步研究。

2. EML4-ALK：阳性率低于EGFR，需明确中国患者发生率及与其他靶点的关系。

3. 10个肺腺癌驱动基因：美国研究显示K-ras（22%）、EGFR（17%）、EML4-ALK（7%）等突变率，部分患者驱动基因未知，是转化研究热点。

四、分子诊断试剂的开发

国家“863”计划资助国产检测试剂盒研发，已批准EGFR、K-ras、HER-2等试剂上市。未来需政府主导，多学科协作，提高肺癌整体治疗效果。