根据2012年6月6日《新英格兰医学杂志》发表的两项早期临床研究结果，vismodegib可有效治疗基底细胞痣综合征和进展期基底细胞癌（BCC）。基底细胞癌是美国最常见的非黑色素瘤皮肤癌，在210万例皮肤癌患者中占80%以上，虽较少危及生命，但严重破坏容貌。几乎所有BCC均由Hedgehog信号通路的异常激活所致。美国食品药品管理局（FDA）已于2012年1月批准vismodegib（基因泰克公司生产）用于治疗局部进展期和转移性BCC。Vismodegib是一种小分子抑制剂，通过阻断Hedgehog通路发挥抗肿瘤作用。

第一项研究：局部进展期和转移性BCC

梅奥医院的Aleksandar Sekulic博士及其同事开展了这项II期、多中心、非随机、双队列试验。研究纳入33例转移性BCC患者和63例局部进展期BCC患者，所有患者均无法或不适宜接受手术或放疗。患者每日口服vismodegib 150 mg，中位年龄62岁，均为白人。治疗持续至疾病进展、出现不可耐受的毒性或研究结束。疗效评估采用研究者定义的标准：局部进展期BCC的应答定义为外观或影像学肿瘤缩小≥30%或溃疡完全愈合；进展性疾病定义为肿瘤增大≥20%、新发溃疡或出现新病灶。

结果显示，转移性BCC组的客观应答率为30%，均为部分应答（活检标本中未发现残余BCC）。局部进展期BCC组的客观应答率为43%，其中13例（21%）获得完全应答。中位应答持续时间为7.6个月（N. Engl. J. Med. 2012;366:2171-9）。约半数患者因不良事件提前停药，18%的转移性BCC患者因疾病进展中止治疗，25%的局部进展期患者自行决定停药。几乎所有患者均出现不良事件，主要为肌肉痉挛、体重下降、疲乏和食欲不振。1/4的患者发生严重不良事件，7例患者死亡，但研究者认为与vismodegib无关。

乔治城大学医学中心的Ali Hendi博士评论指出，局部进展期肿瘤的定义较主观，且手术疗效理想，因此vismodegib对局部进展期BCC的临床价值有限；但对于基底细胞痣综合征和转移性BCC，由于缺乏有效治疗选择，vismodegib可能具有重要价值。

第二项研究：基底细胞痣综合征

斯坦福大学的Jean Y. Tang博士及其同事开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入41例基底细胞痣综合征患者。基底细胞痣综合征是一种罕见遗传病，患者因PTCH1基因缺陷导致Hedgehog通路异常激活，常出现成百上千的BCC病灶，目前尚无有效治疗手段，患者需反复手术切除肿瘤。患者随机接受vismodegib 150 mg/d或安慰剂，计划治疗18个月。由于vismodegib组疗效显著，数据安全监测委员会于2010年12月提前终止安慰剂治疗，平均随访8个月。

结果显示，vismodegib组新发可手术BCC病灶的患者数显著低于安慰剂组（2例 vs. 29例）。Vismodegib组既有病灶缩小65%，而安慰剂组仅缩小11%。Vismodegib组患者接受手术的次数也显著减少（0.31次/例 vs. 4.4次/例）。治疗1个月时，Hedgehog通路靶基因表达水平下降90%。在临床判断为逆转的病灶活检标本中，83%无残余癌细胞（N. Engl. J. Med. 2012;366:2180-8）。54%的受试者因不良事件停药，vismodegib组更常出现1-2级味觉障碍、肌肉痉挛、脱发和体重下降，以及3-4级不良事件。

作者总结，vismodegib可降低肿瘤负荷并阻止新肿瘤生长，但无法排除临床逆转的肿瘤仍含有残余癌细胞，这或许可解释停药后肿瘤再生的现象。尽管如此，这些发现证实了Hedgehog通路在BCC发病中的关键作用。

曼彻斯特大学的John T. Lear博士在随刊述评中指出，这两项研究显示vismodegib非常有效，对BCC患者及其家属和医生而言具有里程碑意义。患者的应答率令人印象深刻，尤其是基底细胞痣综合征患者。但副作用较频繁且明显，导致停药率较高，在临床实践中停药率可能更高。此外，抑制Hedgehog通路是否真正清除BCC或仅留下残余癌细胞而可能引起复发，仍需长期随访研究（N. Engl. J. Med. 2012;366:2225-6）。间歇性给药或许能使更多患者从预防新发病灶中获益，尤其对于基底细胞痣综合征患者。对于病灶大、有症状的患者，不应低估局部控制对改善生活质量的意义。

上述研究由基因泰克资助，并得到美国国立卫生研究院、国立关节炎、肌肉骨骼与皮肤疾病研究所、国立癌症研究所、Swim Across America基金会和Michael J. Rainen家庭基金会的资助。Tang博士报告接受基因泰克咨询费，多位合著者报告接受基因泰克津贴或酬金。Lear博士因一项仍在进行的BCC研究从诺华获得咨询费。