来自欧洲分子生物学实验室（EMBL）、德国雷根斯堡大学和葡萄牙里斯本大学的科学家们，发现了一个有前景的囊性纤维化潜在药物靶点，并揭示了一大组此前未知与该疾病相关的基因。他们还展示了一种新的筛查技术如何帮助识别新的药物靶点。该研究于9月12日发表在《细胞》（Cell）杂志上。

囊性纤维化是一种由单基因CFTR突变引起的遗传性疾病。这些突变可导致多种器官问题，最显著的是肺内层异常分泌浓稠粘液，从而引发复发性、危及生命的肺部感染，使患者呼吸日益困难。据估计，在欧洲每2500至6000名新生儿中就有1人患有此病。

在囊性纤维化患者中，突变导致CFTR无法正常发挥功能，进而丧失对上皮钠通道（ENaC）的调控能力。脱离CFTR控制后，ENaC过度活化，肺细胞吸收过多钠离子，水随之进入肺脏，导致气道粘液变稠、肺内层脱水。迄今已发现约2000种CFTR突变，而唯一直接针对囊性纤维化相关突变的药物仅对携带一种特定突变的3%患者有效。

因此，寻找一种作用于ENaC而非纠正大量CFTR突变的治疗方法，似乎是更有效的策略。然而，抑制ENaC的药物主要用于治疗高血压，难以直接用于囊性纤维化，且其效应持续时间短。为此，科学家们开始探索替代策略。

EMBL的Rainer Pepperkok表示：“在我们的筛选中，我们模拟了一次药物治疗。我们尝试抑制一个基因，观察ENaC是否受到抑制。”从一个包含约7000个基因的清单出发，科学家们结合遗传学与自动操控显微镜，系统沉默每个基因并分析其对ENaC的影响。他们发现，抑制700多个基因可导致ENaC活性下调，其中包括许多此前未知与这一过程相关的基因。其中，一个名为DGKi的基因引起了关注。当在囊性纤维化患者的肺细胞中测试抑制DGKi的化合物时，科学家们发现它似乎是一个非常有前景的药物靶点。

里斯本大学的Margarida Amaral说：“抑制DGKi似乎逆转了囊性纤维化的效应，但并未完全阻断ENaC。事实上，抑制DGKi减少ENaC活性足以使细胞恢复正常，而过度抑制则可能引发肺水肿等问题。”这些有希望的结果已引起制药行业的兴趣，研究人员已为DGKi作为药物靶点申请了专利，并热切期待深入探索，寻找既能强效抑制DGKi又不引发副作用的分子。

雷根斯堡大学的Karl Kunzelmann表示：“我们的研究结果令人鼓舞，但目前仍处于初期阶段。我们的细胞中具有DGKi，它是我们所需要的，因为我们必须确保这些药物不会引起身体其他部位的问题。”