1992年，35岁的陈列平教授提出了肿瘤微环境中存在免疫逃逸机制的学术假说，这也是日后PD通路抑制剂诞生的基础原理。

1999年，陈列平教授发现了B7-H1分子（即后来的PD-L1）。研究发现，肿瘤表面大量表达该分子后，会削弱淋巴细胞对肿瘤的杀伤力。

2002-2005年，陈列平教授连续发表文章，证明PD-1和PD-L1的封闭抗体可增强肿瘤免疫反应，并在动物模型中证实其治疗作用，为后续药物研发奠定了坚实基础，直接推动了PD-1和PD-L1抗体这些划时代药物的研发进程。

2006年，陈列平教授在约翰霍普金斯大学发起并参与组织了最早的PD-1和PD-L1抗体一期临床试验，证明PD-1抗体对恶性黑色素瘤、肾细胞癌和肺癌有效，掀开了肿瘤免疫治疗的新篇章。

2014年，鉴于陈列平教授在肿瘤免疫研究中的杰出贡献，他被授予肿瘤免疫学界顶级大奖——威廉·科利奖。

2016年，陈列平教授获得美国免疫学家协会史坦曼大奖，成为首位获此殊荣的华裔科学家。目前，陈列平教授在耶鲁大学继续从事肿瘤免疫治疗的基础研究和临床转化工作。

此次“咚咚癌友圈”非常荣幸地采访了陈列平教授，共同探讨了如何预测PD-1抑制剂的疗效、如何克服耐药、联合治疗搭档选择等当前癌症免疫疗法中备受关注的问题。

1. 如何预测PD-1抑制剂的疗效？

菠菜：PD-1/PD-L1抗体在大部分晚期实体瘤和个别血液肿瘤中显示出良好的安全性和疗效，单药有效率达10%-40%。目前疗效预测指标包括：PD-L1表达状态、dMMR、突变频率、肠道菌群等。您如何看待这些指标的实际意义？未来会有更准确的预测指标吗？

陈列平教授：患者、医生、研究人员以及国内外药企都非常关注疗效预测问题。PD-L1是最直接的预测指标，与药物作用机理直接相关，预测效果应最好，前提是检测方法科学可靠。其他指标如dMMR、基因突变频率或肠道菌群等均为间接指标，与疗效有一定相关性，但具体机理和预测准确性尚不清楚。

目前利用肿瘤活检组织进行PD-L1免疫组化检测存在技术问题。B7-H1（PD-L1）在肿瘤组织中表达呈散在性，不同位置表达不同。这是因为T细胞分泌的干扰素会上调PD-L1表达。活检仅取一小块组织，无法完整反映整个肿瘤的PD-L1状态，可能导致假阴性。这或许解释了不同临床试验中PD-L1阳性率差异大、与疗效相关性矛盾的原因。解决方法是利用体内影像技术进行PD-L1检测，可观察肿瘤整体PD-L1表达和分布，提高预测准确率。已有团队在开发此类技术，希望带来更精准的预测。

2. 如何克服PD-1抑制剂的耐药？

菠菜：基于有限临床数据，部分对PD-1/PD-L1抗体有效的患者最终仍会进展。潜在的耐药机制是什么？如何克服？

陈列平教授：基于黑色素瘤和肺癌数百例患者的统计，对PD-1抗体有效（PR）的患者复发概率为15-20%，相关结果即将发表。其他肿瘤尚无足够数据。

复发患者分两种：一是停药后复发，再用PD-1抗体仍有效，约占黑色素瘤复发患者的50%，并非真正耐药。二是耐药性复发，如用药期间肿瘤消退后又生长，但比例较小。目前多数药企和研究人员主要精力在推广PD-1/PD-L1抗体，仅少数实验室（包括我们）在研究耐药机制。已有证据表明，这些患者的PD-L1/PD-1仍表达，可能是其他免疫逃逸通路代偿性活跃。针对新通路的药物还需大量基础研究和临床试验。

3. 对于PD-1抑制剂治疗有效的病人，何时停药？

菠菜：部分患者因副作用或自身原因提前停药，但疗效似乎持续很久。是否可以选择停药？有无微创监测手段动态追踪疗效？

陈列平教授：目前PD-1/PD-L1抗体用药时间尚无科学依据。在一期临床试验中，患者仅使用一次PD-1抗体就有很好效果且持续很长时间。我认为PD-L1/PD-1通路具有免疫反应导向作用，阻断抗体可改变免疫反应方向，使之向清除肿瘤方向发展。这与靶向治疗不同，靶向治疗需持续用药。

科学家正在开发综合评价指标，以确定患者免疫反应方向是否改变。例如，用药前肿瘤微环境中有抑制性免疫细胞和分子，用药后若这些减少，可能表明免疫反应方向已改变，可考虑停药。该指标一旦研发成功，可指导用药。

药物疗效的无创动态监测是肿瘤免疫治疗研究的重点。但PD-1/PD-L1抗体对全身免疫反应影响不大，效果主要体现在肿瘤微环境改变，因此难以从血液中检测。目前尚无利用简单血液指标判断疗效的成功案例。

4. PD-1抑制剂联合治疗，搭档选谁好？

菠菜：联合治疗是热门话题，手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗如何有机组合？

陈列平教授：我个人谨慎看待联合治疗，目前多为随机甚至盲目的联合。例如，药企将其其他药物与PD-1/PD-L1抗体联合，期待效果，但缺乏科学依据。当然，新生事物初期不完美，就像西部大开发，起初盲目，后来理性分析。这种阶段可能持续3-5年，等盲目尝试失败后，大家会更理性地设计临床试验。科学进展需要长期艰苦探索，从基础研究到临床应用需很长时间，希望患者理解。

5. 有脑转移的病人，能否使用PD-1抑制剂？

菠菜：PD-1抗体早期临床试验排除脑转患者，但晚期患者常面临脑转移。PD-1抗体对脑转移或脑部原发肿瘤有效吗？

陈列平教授：我们做第一个PD-1抗体临床试验时排除了所有脑转移患者，因为当时认为脑转移进展快，且血脑屏障使抗体难以通过。现在看来有些保守。疾病状态下，炎症或细胞因子可能部分打开血脑屏障，使抗体进入脑组织。目前针对脑肿瘤的临床试验已启动，结果显示PD-1/PD-L1抗体对外周肿瘤脑转移和脑部原发肿瘤（如胶质瘤）有效，具体结果即将发表。

此外，脑转移患者常进行脑部放疗，放疗与PD-1抗体联合可能是不错的方法。放疗可损伤肿瘤细胞、产生炎症、帮助开放血脑屏障。已有部分试验数据支持。美国前总统卡特即采用脑部局部放疗联合PD-1抗体控制脑部肿瘤。这是未来很有前景的治疗方案。

6. 癌症早期或术后病人，能否使用PD-1抑制剂？

菠菜：目前PD-1/PD-L1抗体仅被批准用于标准疗法失败的晚期患者。它们有无潜力用于一线治疗或早期肿瘤？

陈列平教授：目前PD-1抗体用于常规治疗失败的晚期患者，这是新疗法必经阶段。但PD-1/PD-L1抗体已开始用于一线治疗晚期肺癌，且疗效优于二线。原理很简单：许多化疗药会损伤免疫细胞。趋势很清楚，PD-1/PD-L1抗体将很快在部分患者（尤其是PD-L1阳性）中代替化疗。治疗早期肿瘤是将来方向。我们的研究发现，早期患者（一期或二期）未经对免疫系统有损伤的常规治疗，免疫系统更健康，使用PD-1/PD-L1抗体效果可能更好。

7. 除PD-1/PD-L1抑制剂外，如何评价其他免疫治疗新进展？

菠菜：肿瘤免疫治疗还包括CAR-T、溶瘤病毒、治疗性肿瘤疫苗等。您如何看待这些新疗法的前景？如果研发顺利，肿瘤能成为慢性病吗？

陈列平教授：其他免疫治疗手段不具备PD-1/PD-L1抗体的广谱性。CAR-T在实体瘤中尚无证据证明有效，在血液瘤中也仅限于CD19靶点。该疗法炒作过热。TCR-T已有治疗多种实体瘤的记录，广谱性优于CAR-T，但制备复杂、费用昂贵。溶瘤病毒需原位注射，对转移肿瘤效果有限。肿瘤疫苗经过上千种临床试验，无一成功，仅Provenge被FDA批准但效果差，已基本淘汰。CTLA-4抗体Ipilimumab去除Treg，副作用严重，仅用于黑色素瘤，在肺癌、前列腺癌和卵巢癌临床试验中失败。

将肿瘤变成慢性病不是研究人员的目标，而是药厂的目标。我们的终极目标是彻底治愈肿瘤。PD-1/PD-L1抗体治疗让我们向这个目标迈进了一大步。目前，我们可以利用PD-1/PD-L1抗体完全治愈约10%的晚期实体癌患者（超过五年无肿瘤），另有至少20%的患者显著延长生命，这是鼓舞人心的巨大胜利。

8. 如何科学、理性地对待新药、新技术？

菠菜：中国癌症患者急切期待新突破，敢于尝试各种最新治疗手段，甚至证据不充分、风险高的方式。您有何建议？

陈列平教授：每个国家的肿瘤患者都想尝试新治疗，但国内患者有两个突出特点：一是对医生信任度低，可能与新药引进慢有关（如PD-1抗体周边国家已批准，中国尚未）；二是患者“勇敢”尝试已被证实无效甚至有害的治疗方式，可能对有效治疗产生负面影响。

解决方案：国内大环境难快速改变，政策问题非空谈能解决。我花时间推动新药在国内更早上市，但国内在PD-1/PD-L1领域落后至少十年。给患者的建议：第一，不要尝试无效或有害的治疗，谨慎选择PD-1抗体与其他治疗的联合，因为有些治疗有免疫抑制功能或毒性，如中药黄芪有肝毒性且可能影响PD-1抗体效果。第二，有问题应联系有经验的医生指导，尤其是处理药物副作用。

非常感谢陈教授百忙之中接受专访，带来丰盛的学术大餐。由于大环境因素，国内医药产业鱼目混珠，甚至“绝食辟谷”、“咖啡灌肠”、“放血疗法”等荒唐治疗仍有市场。各种打着“肿瘤免疫治疗”、“肿瘤生物治疗”、“肿瘤基因治疗”幌子天价兜售淘汰技术的行为屡禁不止。真诚期待广大患者从陈教授语重心长的劝诫中学到宝贵建议，崇尚科学。