主要组织相容性复合物（MHC）是脊椎动物体内与免疫功能密切相关的一组基因群，在人类中称为人白细胞抗原（HLA）。HLA表达于几乎所有有核细胞表面，其产物参与抗原递呈和T细胞激活，是免疫应答的关键分子。HLA具有两大功能：与NK细胞表面的抑制性受体结合，抑制NK细胞活化；以及递呈抗原，其中HLA I类分子递呈内源性抗原，在病毒清除中起核心作用。

选择性剪接存在于大多数基因中，超过90%的人类基因存在此现象。MHC I类分子在不同物种中均会发生选择性剪接，产生新的剪接异构体。此前，中国科学院昆明动物研究所郑永唐团队在猕猴中发现了一种缺失第4外显子的MHC IA剪接异构体（MHC IA-sv1），该异构体缺少α3结构域，糖基化模式和蛋白降解速度与全长分子不同，并能与MHC IA形成异源二聚体，抑制泛素化，增强蛋白稳定性。然而，人类中是否存在类似异构体及其功能尚不清楚。

为探讨HLA剪接异构体在免疫调控和病毒免疫中的功能，张喜鹤博士等在郑永唐研究员指导下，发现HLA-A11存在新的剪接异构体，即第4外显子缺失的HLA-A11svE4。研究表明，HLA-A11svE4表达于细胞表面，不与β2微球蛋白结合，既能形成同源二聚体，也能与HLA-A11形成异源二聚体。功能上，HLA-A11svE4可抑制NK细胞的活化和对靶细胞的杀伤，同时仍具有抗原递呈能力。在HIV-1感染者与正常人的对照实验中，HIV-1可显著上调HLA-AsvE4的表达。研究提出全新假说：HIV-1通过上调HLA-A11svE4，使其与NK细胞表面的抑制性受体KIR3DL2结合，抑制NK细胞活化，从而保护感染HIV-1的靶细胞。此外，HBV、HSV和CMV体外感染也能上调HLA-A11svE4表达，提示该机制可能适用于其他病毒感染。

该研究获国际同行高度认可，认为其开创了异构体与疾病调控的新领域，是HLA经典功能的重要补充。研究成果发表于《免疫学杂志》，并获国家自然科学基金资助。

图注：HLA-AsvE4抑制NK细胞的活化。（A）正常情况下，HLA分子识别NK细胞表面的抑制性受体，抑制NK细胞活化。（B）HIV等病毒感染下调HLA分子，NK细胞因缺乏配体而活化。（C）病毒感染虽下调全长HLA-A11，但上调HLA-A11svE4，后者抑制NK细胞活化，保护HIV感染细胞免受杀伤。