败血症是世界上最昂贵的病症之一：研究阐明败血症如何导致细胞死亡

作者：Alexander (Sasha) Poltorak 和 Hayley Muendlein，The Conversation

败血症是一种危及生命的疾病，是由于人体对感染的过度反应导致自身组织和器官受伤而引起的。关于 "败血症 "的最早记载可以追溯到 2700 多年前，当时希腊诗人荷马将其作为 "sepo "一词的派生词，意为 "我腐烂了"。

尽管人们对败血症背后的免疫机制的认识有了显著提高，但它仍然是一个重大的医学问题，每年影响着美国 75 万人和全球近 5000 万人。2017 年，败血症导致全球 1100 万人死亡，是美国最昂贵的医疗疾病，每年花费超过数百亿美元。

我们是研究特定类型细菌在感染过程中如何与细胞相互作用的研究人员。我们想确切了解过度活跃的免疫反应如何导致败血症等有害甚至致命的后果。在最新发表于《科学免疫学》（Science Immunology）的研究中，我们发现了可能引发败血症死亡的细胞和分子。

自身免疫和败血症中的 TNF

人体对感染的反应始于免疫细胞识别入侵病原体的成分。然后，这些细胞会释放细胞因子等分子，帮助消除感染。细胞因子是一类广泛的小蛋白质，可将其他免疫细胞招募到感染或损伤部位。

虽然细胞因子在免疫反应中起着至关重要的作用，但细胞因子分泌过多和失控会导致与败血症有关的危险的细胞因子风暴。细胞因子风暴最早出现在移植并发症引起的移植物抗宿主疾病中。细胞因子风暴也可能发生在病毒感染期间，包括 COVID-19。这种不受控制的免疫反应可导致多器官衰竭和死亡。

败血症源于对感染的过度反应性免疫反应，具有潜在的致命性。

在现有的数百种细胞因子中，肿瘤坏死因子（TNF）是最有效的，也是近 50 年来研究最多的。

肿瘤坏死因子之所以得名，是因为当免疫系统受到一种名为科利毒素（Coley's toxin）的细菌提取物刺激时，它能够诱导肿瘤细胞死亡。这种毒素后来被确认为脂多糖，即 LPS，是某些类型细菌外膜的一种成分。LPS 是目前已知的 TNF 的最强触发器，TNF 一旦进入警戒状态，就会帮助招募免疫细胞到感染部位消灭入侵的细菌。

在正常情况下，TNF 可促进细胞存活和组织再生等有益过程。然而，TNF的产生必须受到严格的控制，以避免持续的炎症和免疫细胞的不断增殖。TNF 的分泌失控会导致类风湿性关节炎和类似的炎症。

在感染情况下，TNF 也必须受到严格调节，以防止炎症和过度活跃的免疫反应对组织和器官造成过度损伤。如果在感染期间 TNF 不受控制，就会导致败血症。几十年来，脓毒性休克的研究都是通过调查对细菌 LPS 的反应来模拟的。在这一模型中，LPS 会激活某些免疫细胞，从而引发炎症细胞因子（尤其是 TNF）的产生。这将导致免疫细胞过度增殖、募集和死亡，最终造成组织和器官损伤。免疫反应过于强烈并非好事。

研究表明，阻断 TNF 的活性可以有效治疗多种自身免疫性疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎和炎症性肠病。在过去几十年中，TNF 阻断剂的使用量急剧增加，市场规模已达到约 400 亿美元。

然而，TNF 阻断剂在预防 COVID-19 感染和败血症引起的细胞因子风暴方面并不成功。部分原因在于，尽管经过多年的研究，但人们对 TNF 究竟是如何引发其对人体的毒性作用仍然知之甚少。

TNF 如何致命

研究败血症可能会为了解 TNF 如何介导免疫系统应对感染提供一些线索。在败血症等急性炎症情况下，TNF阻断剂较难解决TNF过度分泌的问题。然而，对小鼠的研究表明，中和TNF可以防止动物死于细菌性LPS。虽然研究人员还不清楚造成这种差异的原因，但这突出表明，有必要进一步了解 TNF 是如何导致败血症的。

众所周知，骨髓中的血细胞或髓细胞是TNF的主要制造者。因此，我们想知道髓系细胞是否也会介导 TNF 诱导的死亡。

首先，我们确定了哪些特定分子可以保护小鼠免于TNF诱导的死亡。当我们给小鼠注射致命剂量的 TNF 时，我们发现缺乏 TRIF 或 CD14（这两种蛋白质通常与细菌 LPS 的免疫反应有关，但与 TNF 无关）的小鼠存活率有所提高。这一发现与我们早先的工作相似，我们发现这些因子是控制细胞死亡和炎症的蛋白复合物的调节因子，这种蛋白复合物可对 LPS 作出反应。

接下来，我们想弄清楚哪些细胞参与了 TNF 诱导的死亡。当我们给两种特定类型的骨髓细胞（中性粒细胞和巨噬细胞）中缺乏这两种蛋白质的小鼠注射致命剂量的 TNF 时，小鼠的败血症症状减轻了，存活率提高了。这一发现将巨噬细胞和中性粒细胞定位为 TNF 介导小鼠死亡的主要诱因。

我们的研究结果还表明，TRIF和CD14是败血症的潜在治疗靶点，它们既能减少细胞死亡，又能减轻炎症反应。

(责任编辑：泉水)

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