在2017年8月由火石创造主办、生物探索协办的杭州生物医药产业创新与投资洽谈会上，笔者有幸采访了苏州偶领生物总经理兼执行董事谢雨礼博士。谢博士以其深入浅出的科普文章在行业媒体中广受好评，被誉为“科普达人”。

谢雨礼博士毕业于南开大学化学系，随后在中国科学院上海药物研究所获得博士学位，并在哥伦比亚大学从事博士后研究。在美期间，他曾在哥伦比亚大学医学院与默克合作的联合实验室参与新药研发。回国后，他先后在扬子江药业、日本大冢制药和药明康德任职，负责立项、研发、项目管理及运营和市场情报工作。

在PD-1单抗等生物大分子药物备受瞩目的背景下，谢博士却选择了传统的小分子化学药物领域，创办了苏州偶领生物。他解释道，这一选择源于20年前他的博士课题就是“小分子药物研发”，创业必须做自己最擅长的事。

1. 最成功的小分子抗肿瘤药物——伊马替尼

谢博士认为，最成功的小分子抗肿瘤药物是2001年获批上市的伊马替尼（格列卫）。作为全球首个小分子靶向治疗药物，伊马替尼具有划时代意义，开创了肿瘤分子靶向治疗的新时代。它将慢性粒细胞白血病（CML）的五年生存率从30%提升至90%，使这一凶险疾病转变为可控的慢性病。如今，该药已纳入中国医保，多家仿制药也已上市。伊马替尼的成功极大激发了制药界对靶向药物的研发热情，随后针对各类肿瘤和突变基因的“替尼”类药物纷纷上市。小分子靶向药物至今仍是精准医疗的核心内容和发展方向之一。

2. 未来10年小分子药物将迎来快速发展

小分子与大分子药物是两种不同的药物形式。大分子药物特异性强、安全性高，可作用于蛋白相互作用，但通常只能靶向细胞表面靶点；小分子药物则能进入细胞内，生产成本相对较低，可口服，但难以作用于蛋白相互作用。两者互补，未来将齐头并进。大分子药物因基数低、发展迅速，易给人“小分子已过时”的错觉，但小分子药物市场份额仍占约70%。未来，除大分子外，细胞治疗、基因治疗和肠道菌群等新药物形式也将快速发展。

小分子药物作为传统药物，技术相对成熟，发展受制于新靶点的发现。然而，共价抑制剂、蛋白相互作用抑制剂（PPI）、变构抑制剂、PROTAC等新技术的出现，使小分子药物能像单抗一样靶向过去难以触及的靶点，打开了新的应用空间。例如，2016年5月，艾伯维与罗氏合作开发的首个PPI抑制剂Venclexta（维奈克拉）获FDA批准，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。因此，谢博士认为未来10年小分子药物将再次迎来快速发展。

3. 药物联用是趋势

肿瘤治疗已进入精准医疗加免疫治疗的时代。PD-1、双特异性抗体等免疫疗法备受投资者和大公司关注。国内进入临床试验的PD-1/PD-L1主要企业包括恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州、康宁杰瑞和誉衡药业等。靶向药物带来了精准医疗概念，而免疫疗法则强化了联合用药理念。未来格局将是小分子药物、大分子、细胞疗法、基因治疗、疫苗等多种治疗方式的联用与共存，甚至在研发阶段就通过联用提高成功率。

4. 免疫疗法临床试验：提高成功率，减少重复性研究

据《纽约时报》报道，美国免疫疗法临床研究已十分拥挤，甚至出现病人不够用的情况。谢博士透露，全球免疫疗法临床试验已超过1300个，过热现象引发行业担忧。不利方面是，人们对免疫疗法的理解跟不上临床试验发展，包含多种药物联用的临床设计较为盲目；有利方面是，临床试验先行反过来促进了基础研究发展。长期来看，疗效类似的药物上市，尤其是昂贵药物的组合，将加重医疗负担。此外，免疫疗法占据过多研发资源，导致一些公司为进行免疫疗法试验而砍掉其他项目，间接影响其他领域发展。

总之，过分追捧免疫疗法有利有弊。对中国而言，PD-1有望成为肿瘤基础疗法，但支付能力较弱，企业进入越多越有利于患者。然而，企业需考虑提高成功率、减少无意义的重复性研究。谢博士强调，申报不代表上市，无论是“替尼大战”还是“PD-1大战”，在高标准政策环境下，最终能上市的产品数量难以预测。对中国患者而言，肿瘤治疗药物不是太多，而是太少。

5. 理性看待我国制药产业与世界的差距

新药研发具有长周期特点，行业术语称为“双十”成本，即平均需10年时间和10亿美元成本。此外，中国过去审评速度较慢。谢博士相信，监管方一系列“简政放权”措施将加快新药上市速度。并非所有药物都需要10年，例如克唑替尼仅用4年。中国药政改革已初见成效，阿斯利康第三代EGFR抑制剂奥希替尼在美国上市后几个月便进入中国市场。乐观估计，中国一年后将有PD-1产品上市。

谢博士最后表示，整体来看，无论从哪个层面，即使是仿制药生产水平，中国与世界仍有一定差距。但近年来中国追赶迅速，他相信未来5到10年内，中国制药整体水平将大幅提高，某些细分领域或将超过美国。