耶鲁大学的一项新研究显示，带有额外染色体的癌细胞依赖这些染色体来生长肿瘤，而消除这些染色体可以防止细胞形成肿瘤。研究人员说，这些发现表明，选择性地靶向额外染色体可能会为治疗癌症提供一条新途径。

这项研究发表在7月6日的《科学》杂志上。人体细胞通常有23对染色体；额外的染色体是一种被称为非整倍体的异常现象。耶鲁大学医学院外科助理教授、该研究的资深作者杰森-谢尔特泽（Jason Sheltzer）说：“以正常皮肤或正常肺组织为例，99.9%的细胞都有正确的染色体数目。但我们100多年前就知道，几乎所有癌症都是非整倍体。”然而，目前还不清楚多余的染色体在癌症中扮演什么角色——例如，它们是导致癌症还是由癌症引起的。

“长期以来，我们可以观察到非整倍体，但无法对其进行操作。我们只是没有合适的工具，”身兼耶鲁大学癌症中心研究员的Sheltzer说。“但在这项研究中，我们利用基因工程技术CRISPR开发出了一种新方法，可以消除癌细胞中的整条染色体，这是一项重要的技术进步。能够以这种方式操纵非整倍体染色体，将使我们对它们的功能有更深入的了解。”

这项研究由实验室前成员Vishruth Girish和Asad Lakhani共同领导，Vishruth Girish现在是约翰霍普金斯医学院的一名医学博士-博士生，Asad Lakhani现在是冷泉港实验室的一名博士后研究员。研究人员利用新开发的方法——他们称之为“利用CRISPR靶向技术恢复非整倍体细胞中的非整倍体”（Restoring Disomy in Aneuploid cells using CRISPR Targeting，简称ReDACT）——靶向黑色素瘤、胃癌和卵巢细胞系中的非整倍体。具体来说，他们移除了1号染色体长部分（也称为“q臂”）的第三个异常拷贝，这种异常拷贝存在于几种癌症中，与疾病进展有关，并且发生在癌症发展的早期。

“当我们从这些癌细胞的基因组中消除非整倍体时，就会削弱这些细胞的恶性潜能，使它们失去形成肿瘤的能力。”基于这一发现，研究人员提出癌细胞可能有“非整倍体瘾”——这一名称参考了早先的研究，该研究发现消除癌基因（可将细胞转化为癌细胞）会破坏癌细胞形成肿瘤的能力。这一发现催生了一种被称为“癌基因成瘾”的癌症生长模型。

在研究额外的1q染色体拷贝如何促进癌症时，研究人员发现，当多个基因的代表性过高时，它们会刺激癌细胞的生长——因为它们是在三条染色体上编码的，而不是典型的两条染色体。某些基因的过量表达也让研究人员发现了一个漏洞，利用这个漏洞，他们可能会将目标锁定在非整倍体癌症上。

以前的研究表明，1号染色体上编码的一个名为UCK2的基因是激活某些药物所必需的。在新的研究中，Sheltzer和他的同事发现，由于UCK2的过度表达，多了一个1号染色体拷贝的细胞比只有两个拷贝的细胞对这些药物更敏感。此外，他们还观察到，这种敏感性意味着药物可以改变细胞进化的方向，使其远离非整倍体，从而使细胞群体的染色体数目正常，因此癌变的可能性较小。当研究人员制造一种含有20%非整倍体细胞和80%正常细胞的混合物时，非整倍体细胞占据了上风：九天后，它们占到混合物的75%。但当研究人员将20%的非整倍体细胞混合物暴露在一种依赖UCK2的药物中时，九天后，非整倍体细胞只占混合物的4%。

“这告诉我们，非整倍体细胞有可能成为癌症的治疗靶点。几乎所有癌症都是非整倍体，因此，如果你有办法选择性地靶向那些非整倍体细胞，理论上，这可能是一种靶向癌症的好方法，同时对正常的非癌组织影响最小。”在这种方法进行临床试验之前，还需要进行更多的研究。但谢尔策的目标是将这项工作推进到动物模型中，评估更多的药物和其他非整倍体，并与制药公司合作推进临床试验。“我们对临床转化非常感兴趣。因此，我们正在考虑如何将我们的发现向治疗方向拓展。”