作者：美国化学学会

 

想象一下，不用动刀就能获得胃旁路手术的好处--一类新型化合物就能做到这一点。在实验室动物身上，这些潜在的治疗方法能显著减轻体重并降低血糖。这种可注射的化合物还避免了恶心和呕吐的副作用，而这些副作用在目前的减肥药和糖尿病药物中很常见。现在，科学家们报告说，这种新疗法不仅能减少进食，还能促进卡路里燃烧。

 

研究人员今天将在美国化学学会（ACS）春季会议上展示他们的研究成果。ACS 2023 年春季会议是一个混合会议，将于 3 月 26 日至 30 日以虚拟和现场方式举行。

 

"肥胖症和糖尿病是 COVID-19 大流行之前的大流行病，"该项目的两位主要研究者之一、医学博士克里斯蒂安-罗斯（Christian Roth）博士罗伯特-多伊尔（Robert Doyle）说，"它们是一个巨大的问题，而且预计只会越来越严重。"

 

胃旁路手术和相关手术统称为减肥手术，它们提供了一种解决方案，通常能持久减轻体重，甚至缓解糖尿病。但这些手术有风险，并不适合所有人，而且全球数亿肥胖或糖尿病患者中的许多人也无法接受这些手术。多伊尔说，作为一种替代方案，他们可以用一种能复制手术长期疗效的药物来解决代谢问题。

 

这些好处与手术后肠道分泌的某些激素水平的变化有关--包括胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）--这些激素能发出饱腹感信号、抑制食欲并使血糖正常。目前旨在复制这种效果的药物主要是激活胰腺和大脑中的 GLP-1 细胞受体。这种方法在减轻体重和治疗 2 型糖尿病方面取得了巨大成功，近几个月来吸引了大量名人在社交媒体上发帖。但许多人无法忍受药物的副作用，多伊尔说。"开始服用这些药物的人中，有 80% 到 90% 的人在一年之内就不再服用了。多伊尔在锡拉丘兹大学和纽约州立大学上州医科大学工作，罗斯在西雅图儿童研究所工作。

 

为了解决这一弊端，不同的研究人员设计了与一种以上的肠道激素受体相互作用的其他治疗方法。例如，多伊尔的研究小组创造了一种肽，它能激活PYY的两种受体以及GLP-1的受体。这种化合物被命名为 GEP44，它能让肥胖老鼠的食量比通常情况下减少 80%。在一项为期 16 天的研究结束时，它们的体重平均减轻了 12%。利拉鲁肽是一种只激活 GLP-1 受体的注射药物，已被美国食品和药物管理局批准用于治疗肥胖症。多伊尔说，与利拉鲁肽相反，在大鼠和鼩鼱（一种哺乳动物，与大鼠不同，鼩鼱有呕吐的能力）身上进行的GEP44测试没有发现恶心或呕吐的迹象，这可能是因为激活多种受体可能会抵消驱动这些症状的细胞内信号通路。

在最新的研究成果中，他的团队报告说，GEP44 导致的体重减轻不仅可以追溯到进食减少，还可以追溯到能量消耗增加，表现为运动、心率或体温增加。

 

GEP44 在体内的半衰期只有一小时左右，但多伊尔的研究小组刚刚设计出一种半衰期更长的多肽。这意味着每周只需注射一到两次，而不是每天多次。多伊尔说，研究人员现在报告说，使用这种新一代化合物治疗的老鼠在治疗结束后仍能保持新的苗条体型，而目前获批的药物往往不能做到这一点。

 

但减肥并不是多肽疗法的唯一好处。它们还能降低血糖，将葡萄糖吸入肌肉组织，用作燃料，并将胰腺中的某些细胞转化为胰岛素分泌细胞，帮助替代因糖尿病而受损的细胞。还有另一个好处：多伊尔和宾夕法尼亚大学的希思-施密特博士最近报告说，GEP44能减少老鼠对芬太尼等阿片类药物的渴望。多伊尔说，如果这对人类也有效，那么它可以帮助成瘾者戒除非法药物或防止复吸。

 

研究人员已经为他们的化合物申请了专利，并计划在灵长类动物身上测试他们的多肽。他们还将研究这些疗法如何改变基因表达和重新连接大脑，以及这对这些化合物和其他类型的药物治疗可能意味着什么。

 

"长期以来，我们认为无法将减轻体重与恶心呕吐分开，因为它们与大脑的同一部位有关。