今年早些时候，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了阿尔茨海默病治疗药物Lecanemab。这是一种单克隆抗体，能够减少大脑中一种称为淀粉样蛋白β（Aβ）的粘性肽的积聚，而Aβ被认为是该疾病的主要驱动因素。Lecanemab每两周输注一次，专门靶向原纤维——一种被认为最具神经毒性的Aβ聚集体。研究表明，Lecanemab可减缓早期阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退。

然而，与许多其他尖端疗法一样，我们对Lecanemab有效性的了解多于对其实际作用机制的理解。洛克菲勒大学的研究人员在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表的一项新研究，揭示了其可能影响患者的一种机制。

“我们相信我们已经找到了一种机制，这是Lecanemab发挥作用的原因之一，”洛克菲勒大学帕特里夏和约翰·罗森沃尔德神经生物学和遗传学实验室的研究副教授、共同资深作者艾琳·诺里斯（Erin Norris）说。

药物的承诺与失败

阿尔茨海默病是全球痴呆症最常见的原因。在美国，有600万人患有此病；45岁以上人群中，五分之一的女性和十分之一的男性有患病风险。自世纪之交以来，阿尔茨海默病导致的死亡人数增加了145%，占老年人死亡人数的三分之一。

这种疾病极其复杂。大多数阿尔茨海默病病例并非由简单的遗传原因引起，而是由每个人独特的遗传、生活方式、环境暴露和风险因素共同造成，而研究人员尚未完全阐明这些因素。

药物治疗的缓慢进展同样令人沮丧。在Lecanemab之前，最有希望的候选药物是Aducanumab，这是一种抗体疗法，可减少大脑中的Aβ聚集体。该药物于2021年获得FDA批准，但Aducanumab会给一些患者带来严重的副作用。最严重的是淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA），有两种形式：水肿（组织中积水）或出血。Aducanumab导致约35%的患者出现ARIA。另外两种仍在临床试验中的抗Aβ疗法效果也不佳：Gantenerumab导致30%的患者出现ARIA，Donanemab导致27%的患者出现ARIA。

然而，Lecanemab仅在10%的患者中引起ARIA。洛克菲勒团队对这个低比例很感兴趣，他们有两个问题：为什么它有效，以及为什么它引起的ARIA如此之少？

Aβ的“金发姑娘”

研究人员知道他们想要关注的方向：Lecanemab靶向的特定类型Aβ聚集体——原纤维。他们已知Aβ能够激活血浆接触系统——身体主要凝血系统的后备系统，防止血液在伤口处溢出——并怀疑Aβ原纤维与接触系统有独特的关系。

该实验室此前曾记录，阿尔茨海默病患者的接触系统比未患痴呆症的人更加活跃，并确定了阿尔茨海默病认知能力下降特征与相关脑血管异常（如出血、脑血流量减少和小血管疾病）之间的联系。

Lecanemab靶向Aβ原纤维且对阿尔茨海默病有效，这一事实给了他们研究的机会。研究小组使用大约十几种不同的测定、研究和分析，研究了健康捐献者的血浆，以解析其机制细节。他们发现，在Aβ的多种形式中，原纤维是唯一激活接触系统的形式。这有点像Aβ的“金发姑娘”：较小的形式太小，无法激活接触系统；较大的形式太大；而原纤维恰到好处。

原纤维具有适量的空间，可供两种血浆蛋白——凝血因子XII和高分子量激肽原（HK）——在其表面相互结合。当这种情况发生时，HK被裂解，产生一种名为缓激肽的肽，可扩张血管。缓激肽在体内有多种用途，尤其对降低血压特别有用。但缓激肽的过量产生会导致炎症和水肿——这正是ARIA副作用，已成为其他抗Aβ疗法的失败因素。

他们认为，Lecanemab通过两种方式干扰Aβ：减少大脑中Aβ的积累量，并阻止原纤维激活接触系统，从而抑制缓激肽的产生。这或许可以解释为什么Lecanemab引起较少的ARIA。

“这非常令人惊讶，”诺里斯说，“专门激活接触系统的Aβ形式与Lecanemab靶向的Aβ形式相同。”

即将出现的新疗法

洛克菲勒团队对这一发现特别感兴趣，因为它与他们自己开发的一种名为3E8的抗体的作用相似。与Lecanemab一样，3E8可以阻止接触系统被激活，但它是通过靶向HK来实现的，从而阻止其裂解以及缓激肽的产生。

“如果你阻断接触系统，你就会减少阿尔茨海默病的发病率，”共同资深作者西德尼·斯特里克兰（Sidney Strickland）说，他是洛克菲勒大学阿尔茨海默病和神经退行性疾病领域的扎卡里和伊丽莎白·费舍尔教授。

诺里斯说，这种抗HK疗法可以单独用于治疗阿尔茨海默病患者，也可以与现有的抗Aβ药物联合使用。“你可以将其用作Lecanemab或Donanemab的补充。使用这些药物，你可以阻断Aβ，但你仍然会因其他因素引起一些接触系统激活，从而导致ARIA。如果你完全阻断接触系统，你可能会消除ARIA。”

根据灵长类动物试验，斯特里克兰预计3E8每月给药一次，可能与每两周一次的抗Aβ疗法之一同时给药。“所以你可以单独使用它，将其与Lecanemab一起使用，或者最终制成混合物，”斯特里克兰说。

此外，诺里斯补充道，如果3E8在临床测试中被证明有效（这还很遥远），它可能会被用来治疗多种疾病，但它们有一个共同点：接触系统激活。“接触系统的失调与新冠病毒、镰状细胞性贫血、遗传性血管性水肿、炎症性肠病、败血症、狼疮、关节炎，甚至癌症转移有关，”她说。