今年早些时候，FDA 批准了阿尔茨海默氏症治疗药物 lecanemab，它是一种抗体，可以减少大脑中一种称为淀粉样蛋白 (Aβ) 的粘性肽的积聚，这种肽被认为是该疾病的主要驱动因素。Lecanemab 每两个月输注一次，专门针对原纤维，这种 Aβ 团块被认为是最具神经毒性的。研究表明，lecanemab 可减缓早期阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退。

但与许多其他尖端疗法一样，我们对 Lecanemab 的有效性的了解比对其实际工作原理的了解更多。洛克菲勒大学的研究人员 在《美国国家科学院院刊》上发表的一项新研究确定了其对患者产生影响的一种可能方法。

“我们相信我们已经找到了一种机制，这是lecanemab发挥作用的原因之一，”洛克菲勒大学帕特里夏和约翰·罗森沃尔德神经生物学和遗传学实验室的研究副教授、共同资深作者艾琳·诺里斯说。

药物的承诺和失败

阿尔茨海默氏症是世界上痴呆症最常见的原因。在美国，有 600 万人患有这种疾病；45 岁以上，五分之一的女性和十分之一的男性有患此病的风险。自世纪之交以来，阿尔茨海默病造成的死亡人数增加了 145%，占老年人死亡人数的三分之一。

这种疾病极其复杂。大多数阿尔茨海默病病例并不是由简单的遗传原因引起的，而是由每个人独特的遗传、生活方式、环境暴露和风险因素共同造成的，而研究人员尚未弄清楚这些因素。

药物治疗的缓慢进展同样令人沮丧。在 Lecanemab 出现之前，最有希望的候选药物是 aducanumab，这是一种抗体疗法，可以减少大脑中的 Aβ 簇。该药物于 2021 年获得 FDA 批准，但 aducanumab 会给一些患者带来毁灭性的副作用。最严重的是淀粉样蛋白相关的影像学异常（ARIA），它有两种形式：水肿、组织中积水或出血。Aducanumab 导致约 35% 的患者出现 ARIA。另外两种仍在临床试验中的抗 Aβ 疗法的效果也好不到哪儿去：gantenerumab 导致 30% 的患者出现 ARIA，donanemab 导致 27% 的患者出现 ARIA。

然而，Lecanemab 仅在 10% 的患者中引起 ARIA。洛克菲勒团队对这个低数字很感兴趣，他们有两个问题：为什么它有效，以及为什么它导致的 ARIA 如此之少？

Aβ 的金发姑娘

研究人员知道他们想要关注的地方：lecanemab 靶点的特定类型 Aβ 团块，即原纤维。他们已经知道 Aβ 负责激活血浆接触系统——一种身体主要凝血系统的后备系统，可以防止我们的血液在伤口处溢出——并怀疑 Aβ 初原纤维与血浆接触系统具有独特的关系。联系系统。

该实验室此前曾记录，阿尔茨海默氏症患者的接触系统比未患痴呆症的人更加活跃，并确定了阿尔茨海默氏症认知能力下降特征与相关脑血管异常（如出血、脑血流量减少和小血管疾病）之间的联系。

Lecanemab 靶向 Aβ 原纤维并且对阿尔茨海默氏症有效，这一事实给了他们一个选择的机会。研究小组使用大约十几种不同的测定、研究和分析，研究了健康捐献者的血浆，以解析其机制细节。他们发现，在 Aβ 的多种形式中，原纤维是唯一激活接触系统的形式。这有点像 Aβ 的金发姑娘：较小的形式太小，无法激活接触系统，而较大的形式太大，但原纤维恰到好处。

原纤维具有适量的空间，可供两种血浆蛋白（凝血因子 XII 和高分子量激肽原 (HK)）在其表面相互结合。当这种情况发生时，HK 被裂解，产生一种名为缓激肽的肽，可以扩张血管。缓激肽在体内有多种用途，尤其对于降低血压特别有用。但缓激肽的过量产生会导致炎症和水肿——ARIA 副作用已成为其他抗 Aβ 疗法的失败因素。

他们认为，Lecanemab 通过两种方式干扰 Aβ：减少大脑中 Aβ 的积累量，并阻止原纤维激活接触系统，从而抑制缓激肽的产生。这也许可以解释为什么乐卡奈单抗引起较少的 ARIA。

“这非常令人惊讶，”Norris 说，“专门激活接触系统的 Aβ 形式与 Lecanemab 靶向的 Aβ 形式相同。”

即将出现的新疗法

洛克菲勒团队对这一发现特别感兴趣，因为它与他们自己开发的一种名为 3E8 的抗体的工作相似。与 Lecanemab 一样，3E8 可以阻止接触系统被激活，但它是通过靶向 HK 来实现的，从而阻止其裂解以及缓激肽的产生。

“如果你阻断接触系统，你就会减少阿尔茨海默氏病的发病率，”共同资深作者西德尼·斯特里克兰（Sidney Strickland）说，他是洛克菲勒大学阿尔茨海默氏症和神经退行性疾病领域的扎卡里和伊丽莎白·费舍尔教授。

Norris 说，这种抗 HK 疗法可以单独用于治疗阿尔茨海默病患者，也可以与现有的抗 Aβ 药物联合使用。“你可以将其用作 Lecanemab 或多纳奈单抗的补充。使用这些药物，你可以阻断 Aβ，但你仍然会因其他因素引起一些接触系统激活，从而导致 ARIA。如果你完全阻断接触系统，你可能会干掉 ARIA 吧。”

根据灵长类动物试验，Strickland 预计 3E8 每月给药一次，可能与每两个月一次的抗 Aβ 疗法之一同时给药。“所以你可以单独使用它，将其与lecanemab一起使用，或者最终制成混合物，”斯特里克兰说。

此外，Norris 补充道，如果 3E8 在临床测试中被证明有效（这还很遥远），它可能会被用来治疗多种疾病，但它们有一个共同点：接触系统激活。“接触系统的失调与新冠病毒、镰状细胞性贫血、遗传性血管性水肿、炎症性肠病、败血症、狼疮、关节炎，甚至癌症转移有关，”她说。