中国的一个神经生物学家团队发现，大脑中关键离子通道活性的丧失可能会导致一种毁灭性的有毒蛋白质的积聚，这种蛋白质是导致阿尔茨海默病中斑块聚集的原因。

令人惊讶的是，该团队还表明——至少在动物模型研究中——这种蛋白质是阿尔茨海默病的一个关键标志，可以通过操纵离子通道来减少活体大脑中的这种蛋白质。

可疑的蛋白质是β淀粉样蛋白，它广泛存在于阿尔茨海默病患者的脑组织中。有毒的粘稠β淀粉样蛋白在神经元之间积聚成团，破坏这些重要脑细胞的功能。上海复旦大学医学神经生物学国家重点实验室的科学家表示，该离子通道简称为 TRPM7，当该通道本身停止正常功能时，它可能会导致有毒的β-淀粉样蛋白的积累。

“神经元中淀粉样蛋白-β 的毒性聚集与阿尔茨海默病的病理学有关，”主要作者张诗萌在《科学信号》杂志上报道说。张是上海实验室正在进行 TRPM7 离子通道活性研究的大型团队的一员。

张和同事研究的TRPM7通道是神经元膜上的一个特殊孔，它允许带电离子从外部细胞环境进入细胞的内部密室。TRPM7通道参与二价阳离子的摄取，例如Zn 2+、Mg 2+和Ca 2+。因此，离子通道有助于塑造关键的细胞活动，例如兴奋性、可塑性和新陈代谢。

但TRPM7是一种双功能蛋白，既是离子通道又是激酶。尽管很难想象，神经元膜中的这种复杂成分也是一种酶（一种激酶），可催化高能磷酸基团从有效的 ATP 分子转移到涉及 TRPM7 的燃料活动。研究表明，TRPM7 离子通道功能障碍不仅与阿尔茨海默病有关，还与其他各种神经退行性疾病有关。

在该团队检查人类脑组织的部分研究中，Zhang 及其同事发现，阿尔茨海默病患者死后脑样本以及两种不同的淀粉样蛋白-β 诱导病理学小鼠模型中的 TRPM7 含量显着较低。

张和同事在他们的研究中证实，失去离子通道TRPM7的活性可能会导致阿尔茨海默病中有毒淀粉样蛋白的积累。他们的研究结果还可能提供了患有精神剥夺疾病的患者中 TRPM7 缺失与淀粉样蛋白病理之间的机制联系。

上海科学家不仅在研究中揭示了TRPM7在阿尔茨海默病中的下降，研究小组还用小鼠模型进行了一系列实验，结果表明细胞膜中TRPM7含量的减少导致了淀粉样蛋白-β的积累。

敏锐地意识到 TRPM7 是一种双功能蛋白（离子通道和激酶），该团队随后提出了一个看似简单的问题：如果我们在一组动物中增加全长 TRPM7（离子通道加激酶）的数量，并且为另一组提供丰富的分子激酶部分？

在一组因脑组织中存在β淀粉样蛋白而饲养的老年小鼠中，科学家们增加了这些动物中全长TRPM7的数量，使其大幅过度表达。在该实验中，合作团队发现，通过增加全长 TRPM7 分子的数量，他们能够恢复小鼠的突触形成和认知功能。该分子的激酶部分称为 M7CK。

然后，在较年轻的动物中，单独引入激酶部分并过度表达。当在该队列中测试 M7CK 时，该激酶直接激活了一系列活性。例如，蛋白酶 MMP14 促进淀粉样蛋白-β 的降解和清除。该激酶实际上帮助将破坏性的β淀粉样蛋白从这些动物的大脑中清除。事实上，该团队——至少在实验室——已经找到了一种方法，可以恢复一组小鼠的突触活动和认知功能，并消除另一组小鼠的有毒β-淀粉样蛋白。

“我们发现 TRPM7 的激酶活性对于刺激淀粉样蛋白-β 的降解非常重要，”Zhang 报告道。“阿尔茨海默病患者和两种 AD 小鼠模型的海马组织样本中 TRPM7 表达降低。在小鼠海马神经元培养物中，全长 TRPM7 或其功能激酶结构域 M7CK 的过度表达可防止外源 Aβ 诱导的突触丢失。 ”

M7CK 的过度表达维持了症状前年轻小鼠的认知功能，并恢复了老年小鼠的突触形成和认知功能。进一步的研究表明，M7CK直接激活酶MMP14，促进β淀粉样蛋白的降解和清除。

尽管这项新研究看起来很有希望，但世界各地的科学家尚未明确指出淀粉样斑块是否是导致这种疾病的原因。尽管明显对大脑有毒，但斑块的形成可能是在一系列尚未发现的微妙有害事件之后发生的。

此外，另一种蛋白质（简称为 tau）会在大脑中形成不溶性丝状丝，并以神经原纤维缠结的形式积累。正如一些科学家提出斑块可能是导致这种疾病的原因一样，其他科学家也支持 tau 蛋白。

最终，它们的协同作用也可能讲述有关阿尔茨海默病起源的更深层次的故事。淀粉样斑块和 tau 蛋白神经原纤维缠结一起形成了该疾病的标志性斑块和缠结。

阿尔茨海默病也与许多不同的基因变异有关，但大多数病例都是“零星发生”，这意味着这种疾病无法追溯到特定的原因。无论是遗传性的还是散发性的，粘性淀粉样斑块都是这种无法治愈的疾病的一个决定性特征。阿尔茨海默病协会的数据显示，仅在美国，每年用于治疗这种疾病的医疗总费用就达 3550 亿美元。

据世界卫生组织称，除非找到治愈方法，否则由于人口老龄化不可避免，到 2050 年，这种疾病预计将压垮全球医疗保健系统。

“我们的结果表明，[阿尔茨海默病]病理与 TRPM7 表达减少有关，维持其激酶结构域的正常表达足以减少淀粉样蛋白-β 积累，保护突触密度并预防或逆转记忆缺陷，”Zhang 总结道。