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Nature:阿尔茨海默症“触发器”新发现

时间:2012-05-09 07:53来源:生物通   作者: 阅读:

美国弗吉尼亚大学和德国Probiodrug生物公司的研究人员发现一种高毒性β-淀粉蛋白beta-amyloid(一种阿尔茨海默症病人脑中存在的蛋白)能显著增强其他正常且低毒性β-淀粉蛋白的毒性,它可能作为阿尔茨海默症发生发展的一种“触发器”。

发表在Nature5月2日网络版的这项发现,将能引导人们更有效的治疗阿尔茨海默症。位于德国哈雷的Probiodrug AG公司,已经完成了能抑制谷酰胺酰基环化酶(glutaminyl cyclase)的小分子的欧洲一期临床试验。这种谷酰胺酰基环化酶能催化形成上述剧毒β-淀粉蛋白。

“这种焦谷氨酸化(pyroglutamylated/pyroglu)β-淀粉蛋白在阿尔茨海默症中危害非常大”与Probiodrug公司科学家合作的主要研究人,美国弗吉尼亚大学文理学院医学系的生物和细胞生物学教授George Bloom说,“我们确信它能转化大量β-淀粉蛋白,并使其毒性增加100多倍,是非常危险的脑细胞杀手,同时也将成为药物治疗中更引人注目的靶点。”

Bloom说这个过程与多种朊病毒疾病相似(例如疯牛病或慢性消耗病),毒性蛋白能“感染”普通蛋白在脑中传播并最终破坏它。阿尔茨海默症病人在死亡前几年会出现严重的痴呆。

“可以把焦谷氨酸化β-淀粉蛋白理解为一种感染源,它能进一步感染,使本已糟糕的情况变得更加严重——它就是一种触发器” Bloom说。同样重要的是,不同于阿尔茨海默症典型特征的淀粉样蛋白斑块(amyloid plaque)中的大纤维,焦谷氨酸化β-淀粉蛋白感染的剧毒混合物聚集在一起成为寡聚物oligomer。

Bloom形容道,触发器触发了一个“子弹”。这个子弹是tau蛋白,它被β-淀粉蛋白刺激而形成大脑中毒性“缠结”,这种缠结在阿尔茨海默症的发生和发展过程中起着很重要的作用。研究者通过研究无tau基因的小鼠系发现,若不存在毒性β-淀粉蛋白与tau蛋白的相互作用,阿尔茨海默症的级联效应cascade就不能开始。焦谷氨酸化β-淀粉蛋白诱导依赖tau的神经细胞死亡的通路,现在成为了进一步研究理解阿尔茨海默症早期发展的重要靶向。T

“在我们的研究有两个重要的实际意义” Bloom说,“第一,是我们得到了阿尔茨海默症实际可能怎样发展的新信息,如果我们要预防阿尔茨海默症,理解这种机制是很重要的;第二,是能够引导人们设计新的药物,来防止产生这种剧毒β-淀粉蛋白。”

“该研究进一步证明了焦谷氨酸化β-淀粉蛋白在阿尔茨海默症早期过程中起着关键作用。我们首次发现了在对神经细胞毒性方面,焦谷氨酸化β-淀粉蛋白、寡聚体形成和tau蛋白之间的清晰关联。”该研究的共同作者及Probiodrug公司的首席科学家生化学家Hans-Ulrich Demuth说。

Bloom和他的合作者们现在在寻找焦谷氨酸化β-淀粉蛋白变为毒性所需的其他蛋白。他们发现的任何这种蛋白都将会是早期诊断/治疗阿尔茨海默症的潜在靶标。 

(生物通:叶予)

(责任编辑:glia)
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