阿尔茨海默症（Alzheimer's disease, AD）是一种进行性神经退行性疾病，俗称老年痴呆症。患者认知和记忆功能持续恶化，严重影响日常生活能力，是老龄化社会面临的重大挑战。近日，北京大学的研究团队在AD研究中取得新进展，发现家族性AD突变（如PS1）会干扰神经元发育、蛋白质运输、蛋白质易位以及轴突起始段（axon initial segment, AIS）亚细胞结构的形成。相关论文于9月17日发表在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，通讯作者为北京大学生命科学学院神经科学教授张研。

神经元分为轴突和胞体树突两部分：树突负责接收信息，轴突负责输出信息，而轴突起始段是二者之间的功能界限。轴突与胞体树突的功能差异依赖于蛋白在神经元上的不对称分布。研究发现，海马体神经元的轴突起始段存在由微丝纤维和锚蛋白G（Ankyrin G, AnkG）构成的分子筛，可选择性过滤大分子。

轴突病变广泛存在于AD患者和AD小鼠模型中。此前研究表明，APP/PS1小鼠（AD模型）的miR-342-5p高度上调，降低了AnkG的表达。本研究监测了轴突选择性排出大分子的情况，发现AnkG减少会使海马体神经元的AIS出现过滤缺陷。进一步研究显示，AnkG缺陷影响了钠通道Nav1.6的AIS定位，并将NR2B限制在胞体树突侧。AIS参与动作电位的生成，而NR2B与突触传导密切相关，这意味着AnkG缺陷会导致神经元活性和突触传导相关的问题，从而推动AD发展。事实上，表达外源AnkG可改善12月龄APP/PS1小鼠的认知能力。

本研究揭示了AnkG和AIS过滤缺陷在AD病理发展中的重要作用，为AD的早期诊断和治疗提供了新靶点。

作者简介：

张研，PKU-IDG/McGovern脑研究所所长助理，神经科学教授。主要研究领域：神经退行性疾病中的细胞死亡机制；老年性痴呆症中的淀粉样蛋白毒性和代谢、神经元极性和生物标志物；正常及应激条件下的细胞间交流。

生物通编辑：叶予