3.IL-6的受体　目前已知，IL-6R至少由称之为IL-6结合受体蛋白（IL-6binding receptor protein）和称为信号转导蛋白（signal-transducing protein）的gp130所组成，习惯上前者称之IL-6R。

　　（1）IL-6R（CD126）：人IL-6R由468个氨基酸组成，切除N端19个氨基酸残基后的成熟分子有449氨基酸，胞膜外区、穿膜区和胞浆区分别为339、28和82个氨基酸，分子量为80kDa，6个N糖基化位点。胞膜外由一个Ig样区（C2，约100氨基酸）、2个Ⅲ型纤维结合蛋白结构（各含100氨基酸）及1个细胞因子受体的同源区所组成，后者含4个保守的Cys和一个WSXWS结构。单独IL-6R与IL-6结合为低亲和力。IL-6R分布于淋巴样细胞和非淋巴样细胞，如活化B细胞、EBV转化B细胞、急性淋巴母细胞白血病细胞、骨髓瘤细胞、静止T细胞、肝细胞、单核细胞、急性髓样白血病（AML）细胞、嗜铬细胞瘤细胞等。

　　（2）gp130(CDw130）：分子量为130kDa的糖蛋白，共有14个潜在N-糖基化位点，胞膜外区、穿膜区和胞浆区分别有597、22和277个氨基酸。胞膜外区有1个IgC2区，6个Ⅲ型纤维结合蛋白的结构，其中第二个和第三个结构区之间有4个保守的Cys和WSXWS结构的区域，形成1个细胞因子受体家族结构特征的结构域。gp130不能直接与配基IL-6结合，在生理情况下，IL-6与IL-6受体结合后使IL-6R的构象发生变化并迅速与两个gp130分子结合，形成高亲和力的结合位点，并通过gp130亚单位传递信号。人和小鼠gp130在氨基酸水平上有77%的同源性。转染gp130cDNA小鼠pro-B细胞在IL-6/sIL-6R复合物刺激下可传递增殖信号。小鼠体内注射IL-6可增加gp130mRNA的表达。目前已证实，gp130除组成IL-6高亲和力受体外，也是白血病抑制因子（LIF）、抑瘤素M（OSM）、睫状神经营养因子（CNTF）和IL-11等受体所共用的亚单位。

　　（3）信号转导：gp130与IL-6/IL-6R复合物结合后，刺激gp130胞内部分发生酪氨酸磷酸化，目前关于参与此过程的酪氨酸蛋白激酶的作用还不清楚。酷氨酸激酶被激活后继而引起丝氨酸/苏氨酸激酶如丝裂原活化的蛋白激酶（mitogen activated protein kinase,MAPK)的激活，使NF-IL-6中丝氨酸和苏氨酸磷酸化而被激活，从而促进相应基因的活化。

　　（4）sIL-6R：存在于正常人尿、骨髓瘤细胞系U266培养上清，PHA活化人PBMC以及HTLV-I阳性细胞也能分泌sIL-6R，分子量为50kDa。用反转录PCR从正常人细胞和骨髓瘤细胞中均分离出编码sIL-6r mRNA,序列分析表明与膜结合受体相应区域序列一致。sIL-6也可从膜结合的sIL-6R（mIL-6)脱落而来。sIL-6R与IL-12p40亚基具有高度同源性，而IL-6与IL-12的p35亚基序列高度同源。因此可以推测类似于IL-6/sIL-6R复合物的IL-12分子可能也通过类似于pg130分子作用于细胞。与其它可溶性细胞因子受体不同，sIL-6R结合IL-6后可与细胞膜表面gp130结合，增强IL-6的刺激活性。而可溶性gp130（sgp130）可抑制sIL-6R/IL-6复合物的活性。sIL-6R水平的升高与某些自身免疫性疾病有关。

　　4.IL-6的生物学活性

　　（1）刺激细胞生长：IL-6可促进多种细胞的增殖，如B淋巴细胞杂交瘤、浆细胞瘤、EBV转化的B细胞、T细胞、PMA和IL-4刺激的胸腺细胞、造血干细胞、角朊细胞和肾小球系膜细胞。

　　（2）促进细胞分化：如B细胞分化和Ig的分泌，CTL分化，协同IL-2增强CTL中穿孔素基因的表达，并增加T细胞IL-2产生和IL-2R表达，诱导异巨噬细胞、神经细胞和NK细胞分化。协同IL-3促进干细胞分化和巨核细胞的成熟。明显促进小鼠骨髓移植后免疫功能的重建。

图4-2 IL-6受体信号传递的模式图

　　（3）加速肝细胞急性期蛋白（acute phase protein)的合成。

　　（4）抑制M1髓样白血病细胞系的生长，促进其成熟和分化；抑制黑素瘤、乳腺癌细胞生长。

　　5.IL-6与临床　IL-6与临床上多种疾病的发生有一定的关系。

　　（1）IL-6与自身免疫性疾病

　　①心脏粘液廇：患者往往表现为高丙球蛋白血症，有多种血身抗体以及急性期蛋白升高。培养的粘液瘤细胞含有IL-6和IL-6mRNA，患者血清中IL-6明显升高，骨髓中可见有IL-6依赖的多克隆浆细胞增殖。手术后上述症状和体症可见逐渐消退。

　　②Castleman氏病：患者表现为高丙球蛋白血症，急性期蛋白和血小板升高，增生的淋巴结生发中心中B淋巴样细胞产生IL-6，其中某些患者可发展成为多发性骨髓瘤。

　　③类风湿性关节炎：表现为多克隆性浆细胞增多症，自身抗体、C反应蛋白（CRP）和血小板升高。急性期血清以及关节的滑液中能测到IL-6，滑液中IL-6与IgG以及血清中IL-6与C反应蛋白之间有明显的相关性。患者的T细胞、B细胞、滑膜细胞以及软骨细胞均可产生IL-6。

　　④艾滋病：与艾滋病患者多克隆B细胞活化有关，HIV感染诱导单核细胞产生IL-6可能引起血清中IL-6水平的升高。此外，IL-6可能是Koposi氏肉瘤的主要生长因子之一，反义IL-6基因在体内可抑制Koposi氏肉瘤细胞的生长。

　　（2）IL-6与肿瘤

　　①浆细胞瘤形成：慢性炎症诱导IL-6生物合成增加与浆细胞瘤的发生有关。如用石腊或降植烷腹腔刺激小鼠，诱导炎症，可诱导出较高比例的浆细胞瘤。在患者也可见到类似情况，如早先发生的类风湿性关节炎可能与浆细胞瘤形成有关。在体外，IL-6可促进浆细胞瘤和骨髓瘤细胞的生长，某些浆细胞瘤细胞生长依赖于IL-6的存在。

　　②可能通过自分泌机理与非Hodgkin氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和急性髓样白血病的发病有关。血清中IL-6水平与多发性骨髓瘤如浆细胞白血病病情严重程度有关。多发性骨髓瘤患者不仅骨髓细胞表面IL-6R表达增加，而且血浆中sIL-6R水平明显升高。

　　（3）IL-6与膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis,MPG):MPG患者尿中可测出IL-6，而且其水平与疾病的发展有关。体外培养的患者肾小球膜细胞可产生IL-6，提示MPG发生与IL-6的自分泌有关。

　　IL-6转基因小鼠可出现某些与临床上相似的变化，如血清中高浓度的IL-6和IgG1，浆细胞增多症，MPG的发生以及骨髓中巨核细胞的成熟。

　　（4）烧伤和术后伴有血清IL-6水平增加。

　　（5）病毒性脑膜炎和脊髓膜炎小鼠的胶质细胞可分泌大量IL-6，IL-6又可促进脑胶质细胞分泌其它神经营养因子和神经生长因子。

　　（6）IL-6作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴，刺激ACTH和皮质激素的释放以及星状细胞合成内啡肽。

　　IL-1和TNF-α对IL-6引起的病理损伤可能有协同作用。

　　应用IL-6治疗放疗、化疗所致血小板减少症、癌症以及作为疫苗佐剂已进入临床试验。

　　（七）IL-7

　　1982年Whitlock建立了骨髓长期培养系统（LTBMC)，使得人们有可能对B细胞前体的增殖和分化进行深入的研究。由于B细胞前体的生长对于基质细胞有严格的依赖性，推测骨髓基质细胞可能分泌一种B细胞前体细胞的生长刺激因子。1988年Namen等应用LTBMC获得一株SV40病毒转染的骨髓基质细胞株（bone marrow stromal cell line)IXN/A6，能分泌一种前B细胞刺激因子，起初命名为淋巴细胞生长素（lymphopoietin-1，LP-1），或小鼠前B细胞生长因子（murine pre-B cell growth factor)，1988年统一命名为IL-7。

　　1.IL-7的产生　由骨髓基质细胞和胸腺基质细胞产生，以IL-7 cDNA为探针，在小鼠胸腺、脾、肾、肝等细胞中均测得有IL-7mRNA存在，但大小不一。

　　2.IL-7的分子结构和基因　天然IL-7分子量约为25kDa，在69和90位氨基酸残基有N糖基化点，分子内有6个半胱氨酸，可能参与链内二硫键的形成，对IL-7的生物学活性起重要作用。1988年Namen等用IXN/A6细胞株建立cDNA文库，筛选出IL-7的cDNA，经克隆后COS-7细胞中表达出有活性IL-7。小鼠IL-7前体有154氨基酸残基，25氨基酸残基的信号肽，成熟的IL-7由129氨基酸残基组成，推算裸肽分子量为14.9kDa，小于天然IL-7，但活性类似。1989年Goodwin以小鼠IL-7cDNA为探针，从人肝癌细胞系cDNA文中，获得与小鼠IL-7 cDNA高度同源的人IL-7cDNA克隆，并在COS细胞中得到表达。人IL-7基因定位于第8号染色体。rHuIL-7分子有177个氨基酸，包括25个氨基酸先导序列，成熟IL-7分子有152个氨基酸，裸肽分子量17.4kDa，与小鼠IL-7有60%同源性。IL-7对pH改变（pH2.1～8)、SDS、热等理化因素均有一定的抵抗。

　　3.IL-7受体　IL-7依赖的小鼠IXN/2b基质细胞表面存在高亲和力（Kd～1×10^-10M）和低亲和力（Kd～4×10^-8M)两种类型受体。每个细胞约有2000～2500个受体，其中15～20%为高亲和力型。在Pre-B、胸腺细胞、部分T细胞株上和某些巨噬细胞肿瘤细胞株上有IL-7R，成熟B细胞上无IL-7R表达。不成熟B细胞前体所表达的IL-7R与酪氨酸激酶信号转导途径密切相关，酪氨酸磷酸化是IL-7R介导的跨膜信号产生和传递过程中必不可少的步骤。现已发现一种由于mRNA的不同剪接所产生的可溶性IL-7R，可有效地结合IL-7，可能是IL-7是一种抑制物。最近研究表明，IL-7R属于红细胞生成素受本超家族成员，并有1个Ⅲ型纤维粘连蛋白结构域。

　　4.IL-7的生物学活性　人IL-7可作用于小鼠的前B细胞，小鼠IL-7对人前B细胞则无刺激作用。目前所知IL-7的主要生物学活性有以下几方面。

　　（1）B细胞：刺激Pre～B细胞（B220+）的生长，TGF-β对此有抑制作用，但不被抗IL-4、抗IL-6McAb以及抗IL-2R、IL-3R和IL-5R的McAbs所抑制。对骨髓中淋巴干细胞的分化可能也有刺激作用。纯化IL-7在10^-13M即可刺激IXN/2b细胞增殖。

　　（2）胸腺细胞：促进胸腺中CD4-CD8-和CD4+CD8+细胞亚群的增殖。

　　（3）T细胞：促进混合淋巴细胞培养（MLC）或PMA刺激T细胞的增殖，协同ConA刺激T细胞产生IL-2以及IL-2R和ICAM-1的表达。IL-7诱导T细胞增殖可通过IL-2依赖和不依赖两种途径。

　　（4）诱导人PBMC产生LAK活性，加入IL-2抗血清对LAK活性无显著变化，表明IL-7这种诱导LAK活性作用不依赖IL-2，IL-7诱导LAK的前体细胞主要来血PBMC中的NK。IL-4对这种诱导作用有抑制效应，抗IL-4抗血清可使IL-7诱导LAK活性提高4～10倍。

　　（八）IL-8

　　见本节趋化因子。

　　（九）IL-9

　　1988年Uyttenhove等报道了一种来自小鼠T细胞的细胞因子，能支持某些Th细胞克隆的生长，分子量在30～40kDa，又称T细胞生长因子-Ⅲ（t cell growth factor Ⅲ,TCGF-Ⅲ)或P40。人IL-9最初是从HTLV-Ⅰ感染的T细胞系培养上清中发现的，能刺激人巨核细胞白血病细胞株Mo7e的增殖。1990年命名为IL-9。

　　1 .IL-9的产生　IL-9由活化T细胞（主要是CD4+T细胞）产生，PHA或抗CD3McAb、Ca²⁺载体可诱导T细胞分泌IL-9，PMA有协同作用。PMA和Ca²⁺载体刺激人PBMC可转录大量IL-9mRNA。此外，HTLV-I转化的T细胞株C5MJ2细胞、肥大细胞也可产生IL-9。目前还没有检测到静止T细胞或活化B细胞中有IL-9mRNA的表达。

　　2.IL-9的分子结构和基因　人和小鼠IL-9基因结构相似，在DNA水平上有67%同源性。人IL-9基因由5个外显子和4个内含子组成，基因长约4kb，与IL-3、IL-4、IL-5、M-CSF、GM-CSF、c-fms、PDGFR基因位于第5号染色体中，在小鼠位于13号染色体。IL-9基因5′非翻译区（UTR）含有TATA盒以及活化蛋白（activator protein,AP)1、2和3，NF-κB,specificity protein-1（SP-1）位点和糖皮质激素反应元件（GRE）等识别位点。小鼠IL-9分子的前体由144个氨基酸残基组成，含18个氨基酸残基的信号肽。人成熟IL-9由126个氨基酸残基组成，分子量为14.2kDa。人和小鼠IL-9在氨基酸水平的56%同源性。均含有10个保守的半胱氨酸，在生理情况下可能形成复杂的二硫键。IL-9为碱性蛋白，有多个N糖基化点。