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导语：肌萎缩侧索硬化症中约10%为家族性，约90%为散发性。尽管家族性肌萎缩侧索硬化症由多种功能各异的基因突变引起，但肌萎缩侧索硬化症（尤其是散发性肌萎缩侧索硬化症）的潜在发病机制在很大程度上仍然未知。值得注意的是，约半数散发性肌萎缩侧索硬化症患者存在线粒体呼吸链复合物IV的缺陷。为确定这一缺陷在肌萎缩侧索硬化症中的因果作用，研究者使用基于转录激活因子样效应器的线粒体基因组编辑技术，在大鼠神经元中引入了复合物IV亚基的突变。结果表明，神经元复合物IV缺陷足以引起一系列肌萎缩侧索硬化症样表型，包括胞质TAR DNA结合蛋白43的重新分布、选择性运动神经元丧失和瘫痪。这些结果强调了复合物IV缺陷是散发性肌萎缩侧索硬化症的潜在病因，揭示了运动神经元特异性易损性的机制，标志着对散发性肌萎缩侧索硬化症理解和治疗开发的重要进展。

散发性肌萎缩侧索硬化症：一个长期未被解开的病因谜团

肌萎缩侧索硬化症是一种快速进展的神经退行性疾病，主要影响运动神经元，导致肌肉萎缩、瘫痪和呼吸衰竭。虽然已发现超过40个家族性肌萎缩侧索硬化症相关基因，但占病例绝大多数的散发性肌萎缩侧索硬化症的病因仍不明确。长期以来，线粒体功能障碍被认为是肌萎缩侧索硬化症发病机制中的重要一环，但它是疾病的原因还是结果，一直缺乏直接的因果证据。特别是，约50%的散发性肌萎缩侧索硬化症患者存在线粒体呼吸链复合物IV的活性缺陷，但其是否足以驱动肌萎缩侧索硬化症样病理，从未在体内得到验证。

研究策略：利用新型线粒体基因编辑技术构建因果模型

为突破这一瓶颈，由中国医学科学院和北京协和医学院的张晓荣和马元武领导的团队，采用了一种基于转录激活因子样效应器的新型线粒体基因组编辑技术（DdCBE），在大鼠中实现了对线粒体DNA的精准编辑。他们通过神经元特异性启动子，仅在成熟神经元中诱导复合物IV关键亚基（COXII或COXIII）的提前终止密码子，从而选择性造成神经元中的复合物IV缺陷。这种策略完美地模拟了散发性肌萎缩侧索硬化症患者中观察到的、局限于特定细胞类型的线粒体功能障碍。

核心发现：神经元复合物IV缺陷是肌萎缩侧索硬化症的“充分条件”

1. 重现肌萎缩侧索硬化症的核心病理与行为表型

神经元特异性复合物IV缺陷大鼠（COXII-或COXIII-KO）表现出：

• 进行性运动功能障碍：从1月龄开始出现后肢无力、步态异常，最终完全瘫痪（2-3月龄）。

• 选择性运动神经元丢失：脊髓腹角（支配肌肉的运动神经元胞体所在区域）中，运动神经元数量显著减少，而背角（感觉神经元）相对完好。

• TDP-43病理：在残留的运动神经元中，观察到TDP-43从细胞核向胞质的错误定位和聚集，这是约97%肌萎缩侧索硬化症患者的标志性病理特征。

• 轴突变性和去神经支配： ventral根轴突变性，神经肌肉接头处失神经支配，肌肉萎缩。

这些表型在对照大鼠（未诱导突变或非神经元特异性表达）中均未出现，证明了其因果特异性。

2. 复合物IV缺陷导致的分子通路变化

通过RNA测序和蛋白质组学分析，复合物IV缺陷的运动神经元中富集了与氧化应激、细胞死亡、神经炎症相关的通路，同时下调了与突触功能和神经活性配体-受体相互作用相关的基因。这些分子变化与散发性肌萎缩侧索硬化症患者死后组织的转录组特征高度一致。

3. 运动神经元特异性易损性的解释

为何复合物IV缺陷选择性影响运动神经元？研究者提出，运动神经元具有极长的轴突、极高的能量需求和相对较低的抗氧化能力，使其对线粒体能量代谢障碍尤为敏感。这一假说与肌萎缩侧索硬化症中“长度依赖性”的神经退行性变特点相吻合。

结论与意义：从相关性到因果性，为散发性肌萎缩侧索硬化症治疗开辟新路

这项研究是首次在体内证明，单纯神经元线粒体复合物IV缺陷足以因果性地驱动肌萎缩侧索硬化症的核心临床和病理特征。

• 概念突破：为“散发性肌萎缩侧索硬化症可能源于线粒体功能障碍”这一长期假说提供了决定性因果证据。它表明，在至少一半的散发性肌萎缩侧索硬化症患者中，复合物IV缺陷可能处于疾病级联反应的上游，甚至是起始事件。

• 模型价值：该研究建立了一个新的、非转基因的、更接近散发性肌萎缩侧索硬化症的大鼠模型。与现有主要基于家族性肌萎缩侧索硬化症基因（如SOD1、TDP-43）的模型不同，该模型直接模拟了散发性患者中最常见的生化缺陷，对于测试靶向线粒体代谢的药物具有独特价值。

• 治疗启示：研究结果强烈提示，恢复或增强复合物IV活性、改善线粒体生物能量学、或减轻氧化应激可能对散发性肌萎缩侧索硬化症患者有治疗效益。这为开发针对代谢途径的药物（而非仅针对蛋白聚集）提供了坚实的理论基础。

• 技术示范：该研究展示了DdCBE介导的线粒体基因编辑在构建疾病动物模型方面的强大能力，为研究其他与线粒体功能障碍相关的疾病（如帕金森病、Leigh综合征）开辟了新途径。

该研究的通讯作者总结道：“我们的工作填补了散发性肌萎缩侧索硬化症研究中的一个关键空白——首次证明了神经元复合物IV缺陷是肌萎缩侧索硬化症的一个充分原因。这为理解大多数肌萎缩侧索硬化症病例的起源提供了全新的视角，并指出了代谢调节作为治疗干预的潜在靶点。” 这项发表于《Nature Neuroscience》的研究，通过精巧的基因编辑技术和严谨的表型分析，将线粒体复合物IV缺陷从“旁观者”推向了“肇事者”的位置，为最终攻克肌萎缩侧索硬化症提供了重要的新见解和新工具。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-025-01896-4