生物行移动版

近日，来自日本庆应义塾大学医学院的研究人员发现，在人类及小鼠体内，p53/p66Shc介导的信号通路促进了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发展。相关研究成果于5月28日在线发表在《Journal of Hepatology》上。

p53基因是一种重要的抑癌基因，作为细胞生长周期中的负调节因子，参与细胞周期调控、DNA修复、细胞分化和细胞凋亡等关键生物学过程。p53基因的突变或缺失在人类肿瘤中常见，与肿瘤的发生、发展密切相关。通常认为，p53的过表达与肿瘤的转移、复发及不良预后相关。

在本研究中，为了阐明p53在非酒精性脂肪性肝炎中的作用，研究人员给予野生型及p53缺陷型雄性小鼠缺乏甲硫氨酸和胆碱的食物，连续喂养八周后诱导出营养性脂肪性肝炎模型。随后，他们评估了正常肝组织及非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的mRNA表达谱。

研究发现，在小鼠NASH模型中，肝细胞内p53及p66Shc信号增强。而p53缺陷则抑制了增强的p66Shc信号，减少了肝内脂质过氧化反应以及凋亡的肝细胞数量，改善了营养性脂肪性肝炎。

在原代培养的肝细胞中，经转化生长因子-β（TGF-β）处理后，p53及p66Shc信号增加，导致显著的活性氧（ROS）累积及细胞凋亡。而p53缺陷则抑制了TGF-β诱导的p66Shc信号、ROS积聚以及肝细胞凋亡。

此外，与正常肝组织标本相比，人NAFLD肝脏标本中p53、p21以及p66Shc的表达水平显著升高。在NAFLD患者中，与单纯脂肪变性群体相比，NASH患者具有更高的肝内p53、p21以及p66Shc表达水平，表明p53与p66Shc表达水平之间存在显著关联。

总的来说，在肝细胞内，p53通过控制p66Shc信号、ROS水平以及细胞凋亡，调节了脂肪性肝炎的进展。这些过程可能受到TGF-β的调控。研究作者Toshifumi Hibi表示，该研究结果表明p53/p66Shc信号通路有望成为治疗非酒精性脂肪性肝炎的潜在靶点。