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Ppp4c正向调控BMP信号的作用机制示意图

5月15日，国际著名杂志Developmental Cell在线刊登了清华大学生命学院孟安明教授实验室与美国贝勒医学院冯新华实验室合作的研究成果“Protein Phosphatase 4 Cooperates with Smads to Promote BMP Signaling in Dorsoventral Patterning of Zebrafish Embryos”。该研究揭示了蛋白磷酸酶Ppp4c通过上调BMP信号通路，参与调控斑马鱼胚胎的背腹细胞命运分化，为理解脊椎动物早期发育机制提供了新见解。

在脊椎动物胚胎发育过程中，BMP信号对于腹部组织形成和表皮外胚层诱导至关重要。BMP信号异常可导致胚胎夭折或严重发育缺陷。BMP信号分子与细胞膜受体结合后，激活胞质中的Smad1/5/8蛋白，这些Smads蛋白进入细胞核，结合靶基因调控元件，与其他转录因子共同调节基因表达。例如，Smad1/5/8可与组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）相互作用，调节下游靶基因转录。Ppp4c是蛋白磷酸酶4（Protein phosphatase 4, Ppp4）的催化亚基，是一种在高等真核生物中广泛存在的丝氨酸/苏氨酸磷酸酶。Ppp4c可与调节亚基R1或R2形成二聚体，并与其他调节亚基选择性结合，形成复合体发挥作用。Ppp4c从非脊椎动物到脊椎动物高度保守，通过去磷酸化特异底物参与多条信号通路。此前，Ppp4c是否参与BMP信号转导尚不清楚。

本研究发现，在斑马鱼胚胎中抑制ppp4c基因表达，会导致胚胎腹部组织发育受抑，背部组织扩增，表明Ppp4c在胚胎背腹图式形成中不可或缺。分子机制上，Ppp4c与Smad1/5直接相互作用，被招募至BMP靶基因增强子区域，与Smad1/5协同增强靶基因转录。尽管Ppp4c是去磷酸酶，但它并不改变Smad1/5的磷酸化状态；相反，Ppp4c被Smad1/5带到靶基因启动子后，使启动子上结合的Hdac3去磷酸化，从而解除Hdac3对染色质的转录抑制作用（如图）。体内实验表明，下调Ppp4c表达可抑制过表达外源BMP信号引起的腹部化效应，而下调Ppp4c导致的胚胎背部化效应可通过下调Hdac3表达部分挽救。因此，Ppp4c是BMP信号的重要正向调节因子，促进斑马鱼胚胎早期腹部组织发育。

清华大学生命学院贾顺姬博士与美国贝勒医学院戴方彦博士为该论文共同第一作者，清华大学生命学院孟安明教授与美国贝勒医学院冯新华教授为共同通讯作者，清华大学吴畏教授课题组参与了此项研究。