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阿尔茨海默病（AD）的典型病理特征之一是β-淀粉样蛋白（Aβ）的积聚。Aβ由淀粉样前体蛋白（APP）经酶切产生，长期以来，BACE1被视为AD中最重要的β-分泌酶。然而，西班牙一项最新研究发现，另一种酶——meprin-β——在AD患者脑组织和脑脊液中的活性形式显著升高，提示其可能成为新的疾病标志物。

患者样本揭示meprin-β在疾病中晚期升高

该研究由埃尔切米格尔·埃尔南德斯大学与西班牙国家研究委员会联合神经科学研究所的Javier Sáez Valero教授领导，发表于《Alzheimer's Research & Therapy》。研究团队首先区分了meprin-β的两种形式：无活性的前体和具有酶活性的成熟体。通过分别检测，他们发现AD患者额叶皮层样本中活性meprin-β水平升高，且这种升高出现在Braak分期中晚期，早期阶段未见明显变化。此外，在中晚期阶段，编码meprin-β的基因MEP1B的信使RNA水平也升高，表明转录水平的上调可能参与了这一过程。

“迄今为止，大部分注意力都集中在BACE1作为AD中重要的β-分泌酶上。我们的工作表明，还有另一种蛋白meprin-β，其活性形式在患者脑和脑脊液中增加，”Sáez Valero解释道。BACE1和meprin-β均可作为β-分泌酶，执行APP切割产生Aβ的关键步骤之一。

细胞与动物实验建立Aβ与meprin-β的实验联系

为了探究Aβ是否直接影响meprin-β水平，研究人员利用诱导多能干细胞（iPSCs）分化的人神经元进行实验。当暴露于Aβ42时，神经元中meprin-β显著增加。“当我们将人神经元暴露于β-淀粉样蛋白时，也观察到meprin-β的增加。这为AD的标志性特征与我们在患者样本中发现的改变之间提供了实验联系，”第一作者Sergio Escamilla表示。

此外，在具有Aβ积聚相关病理改变的转基因大鼠中，其脑脊液内活性meprin-β水平同样升高。这些实验共同支持Aβ与meprin-β之间的潜在关系，作者认为meprin-β可能参与疾病相关的APP加工过程。

脑脊液检测提示生物标志物潜力

在人类脑脊液中的发现进一步提出了将meprin-β作为AD指示物的可能性。脑脊液可通过腰椎穿刺采集，并分析其中与神经系统过程相关的分子。“在脑脊液中找到活性meprin-β水平升高，提出了关于其与疾病过程中变化的关系及其作为指示物潜在用途的新问题，”Sáez Valero补充道。然而，研究人员强调，仍需进一步研究来确定检测meprin-β是否能用于该目的。

该研究不仅揭示了meprin-β在AD中的潜在作用，还提示在BACE1之外，其他β-分泌酶可能参与疾病进程。未来研究需探索meprin-β在AD不同阶段的动态变化及其作为治疗靶点的可能性。