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术后疼痛管理一直是临床麻醉领域的核心挑战。目前常用的局部麻醉药通常只能提供8至12小时、最多约一天的镇痛效果，远不能满足患者术后恢复期的需求。为突破这一时限瓶颈，波士顿儿童医院的研究人员对脂质体——一种由脂质分子构成的微观药物载体——进行了重新设计，使其能够更加缓慢地释放麻醉药物。在大鼠模型中，这种新型制剂实现了长达2至3周的局部麻醉效果，而市售制剂的麻醉时间仅为约4至8小时。该研究发表于《Nature Biomedical Engineering》。

颠覆传统认知：流动性脂质膜反而延缓水溶性药物释放

数十年来，医学界利用脂质体实现药物的缓释递送，其脂质成分的物理特性决定了药物释放的速度。传统观点认为，排列松散、流动性更强的脂质膜会让药物更快逸出，从而产生更强但更短暂的效果，同时增加毒性风险。然而，波士顿儿童医院的研究工程师Yuan Wang博士发现，水溶性药物（即亲水性药物，因其易溶于水或与水混合而得名）的行为恰恰相反——它们从流动性更强的脂质体中逸出的速度极其缓慢。Wang博士在Daniel Kohane博士的实验室工作。

为了验证这种缓慢释放能否维持长时间的神经阻滞，研究人员将河豚毒素（tetrodotoxin）装载入脂质体中。河豚毒素是一种存在于河豚和蓝环章鱼体内的强效神经毒素，同时也是一种高效的麻醉剂。他们将制剂注射到大鼠腿部神经附近，结果未在注射部位或身体其他部位发现毒性。这表明药物释放速度足够缓慢，使机体能够及时清除，同时维持足以麻痹目标区域的药物浓度。

洋葱状多层结构揭示超缓释机制

这种缓慢释放的机制源于对脂质组装方式的深入探究。研究人员发现，在脂质尾部引入多个双键可以阻止分子紧密排列，使膜更具流动性。关键在于，含有多个双键的脂质体形成了多个内部区室，而不含双键的脂质体则呈现简单的球形结构。Wang博士解释道：“含有多个双键的流动性脂质体可能形成类似洋葱的多层同心球结构，甚至可能是球中有球的结构。流动性膜虽然更容易穿越，但更多的屏障层数反而减缓了药物的释放速度。”这一发现从物理化学层面解释了超缓释现象，也为设计其他亲水性药物的递送系统提供了通用策略。

临床转化前景：替代阿片类药物的围手术期疼痛管理

值得注意的是，神经阻滞在人体中的持续时间通常比大鼠更长，尽管河豚毒素目前尚未在患者中商业化使用。Kohane博士是波士顿儿童医院儿科重症监护的高级副医师兼生物材料与药物递送实验室主任，他正在考虑将该技术应用于围手术期疼痛——即手术前后的疼痛管理。Kohane博士表示：“这种缓释组合可用于长期围手术期疼痛管理，替代阿片类药物，我们也在开始考虑将其用于慢性疼痛。此外，这些脂质体还可以实现多种亲水性分子的缓慢释放。”

该研究得到了NIH R35GM131728（授予D.S.K.）和麻醉研究点火奖（授予Y.W.和D.S.K.）的资助。这一技术平台的意义不仅限于局部麻醉，还为需要长期、可控释放水溶性药物的多种治疗场景开辟了新途径。