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一种新型药物组合通过增强一种有前景的基因靶向疗法的效力，为患有神经母细胞瘤（最致命的儿童癌症之一）的儿童带来了新希望。神经母细胞瘤是一种发育中的神经系统癌症，侵袭性形式常对常规化疗不敏感，亟需新疗法。

伦敦癌症研究所的研究人员发现了一条克服癌细胞对克唑替尼（crizotinib）耐药的新途径，并在儿童癌症患者的首个临床试验中取得了积极早期结果。克唑替尼已获美国FDA批准用于成人癌症，但早期经验表明，药物靶向的ALK基因可能产生新突变，导致治疗失效。

这项研究由癌症研究所、达纳法伯癌症研究所和波士顿儿童医院等机构合作完成，相关论文于7月10日发表在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上。研究获得了神经母细胞瘤协会、英国癌症研究、Sparks、儿童医学研究慈善机构和Rooney基金会等资助。

科学家们详细阐述了联合使用克唑替尼和mTOR抑制剂（一类药物）摧毁癌细胞耐药性的新策略。该策略基于首次揭示ALK致癌基因在驱动神经母细胞瘤中作用的研究。神经母细胞瘤约占英国儿童癌症死亡病例的15%。

文章资深作者、癌症研究所神经母细胞瘤药物开发负责人及皇家马斯登NHS信托基金名誉顾问Louis Chesler博士表示：“随着首次儿科临床试验报告ALK驱动肿瘤患者对克唑替尼有显著反应，我们一直在寻找提高ALK抑制剂效力的新途径。我们发现了一种非常有前景的方法来克服神经母细胞瘤对克唑替尼的耐药性，即加入第二种药物mTOR抑制剂。许多mTOR抑制剂已进入成人临床试验。”

“我们希望我们的工作能通过提高克唑替尼的效力使神经母细胞瘤患儿受益。我们的研究也可能与ALK驱动的肺癌和淋巴瘤成人患者相关，这些患者因ALK激酶域点突变而丧失对克唑替尼的反应。在神经母细胞瘤患儿中，这些点突变实际上是我们最常见的原发性突变改变，因此我们希望我们对儿科癌症的研究也能帮助解开成人癌症的耐药机制。”

具有ALK突变的神经母细胞瘤患者常伴有MYCN基因改变，这与侵袭性神经母细胞瘤密切相关，但难以直接靶向。因此，研究小组着手研究常见ALK突变ALKF1174与MYCN突变如何相互作用驱动神经母细胞瘤发病，并寻找克服克唑替尼耐药的途径。

他们发现，ALKF1174L突变和MYCN基因变异通过激活PI3K/AKT/mTOR信号通路，导致更具侵袭性、对克唑替尼耐药的神经母细胞瘤。该信号通路与神经母细胞瘤及许多成人癌症相关，已成为成人癌症药物开发的焦点。

研究小组发现，联合使用mTOR抑制剂和克唑替尼可通过同时抑制MYCN和ALK来阻止神经母细胞瘤生长，克服这些肿瘤对克唑替尼单药治疗的耐药性。这一工作提供了一种克服克唑替尼耐药的一般策略，并突显了一种可能对确诊携带两种遗传改变的侵袭性神经母细胞瘤患者有效的治疗策略。

（生物通：何嫱）