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在最新一期的《科学》（Science, 2012年11月15日）杂志上，华盛顿大学医学院与霍华德·休斯医学院的研究人员利用一种新型技术，完成了多达2446个样品的外显子测序分析，找到了自闭症谱系障碍（ASD）的多个频发突变。这一发现不仅为治疗ASD提供了新思路，还提出了一种低成本、多基因测序的新方法。

领导这项研究的是华盛顿大学医学院的Jay Shendure副教授和Evan E. Eichler教授，第一作者为Brian O'Roak。该研究团队长期致力于自闭症的分子机理研究。

自闭症谱系障碍（ASD）是根据典型自闭症核心症状进行扩展定义的广泛意义上的自闭症，包括典型自闭症、不典型自闭症、阿斯伯格综合症、自闭症边缘及自闭症疑似等症状。目前，此类疾病的患病概率较高——据相关报告显示，平均每88个儿童中就有一个患病。几十年来，科学家们一直在讨论遗传与环境因素对自闭症的影响，而关于基因成分与自闭症关系的讨论则是近几年才开始的。

此前，包括Eichler教授研究组在内的三个研究组发现了引起儿童大脑变异并导致社交问题的上百种甚至上千种基因突变，但要在大规模样品基础上进行精确的重测序以寻找致病基因仍十分困难且成本高昂。在这项新研究中，研究人员改进了分子倒置探针（MIP）技术，研发出一种新型多重靶向测序方法，该方法成本低、精确度高，是基因测序技术的又一重要进展。

分子倒置探针技术与线性探针序列相比，能够指数级减少由于线性引物序列引起的交叉反应及二聚体现象，具备分子挂锁探针的优点。这种探针由7部分序列组成：2个内切酶识别位点（可利用限制性内切酶处理探针序列）、2段目的基因互补序列、2段通用引物序列以及1段特异性标签序列。

利用这一技术，研究人员对两千多位受不同类型ASD影响的患者进行了多基因分析，完成了44种基因的测序，在其中16种基因中发现了27种随机突变。更重要的是，他们发现了6种频发突变：CHD8、DYRK1A、GRIN2B、TBR1、PTEN和TBL1XR1。这些基因的高频突变可能是造成1%偶发性自闭症谱系障碍的病因。

这项研究结果揭示了自闭症谱系障碍的分子病理机制，并提出了一种低成本、多基因测序新方法，该方法可用于分析由随机破坏性突变风险造成的疾病遗传背景。