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随着2012年诺贝尔生理学或医学奖的揭晓，诱导多能干细胞（iPS细胞）变得家喻户晓。这项技术使成体细胞“返老还童”为干细胞成为可能，具有极其广阔的再生医学应用前景。然而，尽管基于iPS细胞的研究热火朝天，但科研人员一直受困于诱导率低、速度慢、组成复杂等障碍。

日前，中国科学院广州生物医药与健康研究院裴端卿研究员、陈捷凯副研究员等人准确定位了iPS细胞诱导过程中一个极为重要的障碍，破解了产生障碍的原因并找到了清除办法。研究成果《H3K9 methylation is a barrier during somatic cell reprogramming into iPSCs》于12月2日在线发表在《自然—遗传学》上。

在研究过程中，团队发现iPS细胞诱导中大量出现一类细胞克隆，外观、生长速度酷似干细胞，却没有干细胞应有的基因表达和功能。这种“pre-iPS细胞”在经典诱导环境中大量存在，状态稳定，严重阻碍获得真正的iPS细胞。iPS技术创始人山中伸弥在其第一篇关于iPS细胞的《细胞》文章中也曾获得许多pre-iPS细胞。然而，研究发现pre-iPS细胞在某些条件下（如维生素C处理）可转变为真正的iPS细胞，表明其是未完全重编程的半成品。

团队意识到这种稳定的半成品代表了iPS诱导的重要关口，于是兵分两路：一路寻找半成品产生的条件，一路探索其转录调控情况。深入研究发现，诱导培养iPS细胞所用的血清是诱发障碍的元凶。尽管血清成分复杂，他们鉴定出主要抑制成分——BMP蛋白，并用实验证实BMP信号通路对重编程的抑制作用。另一方面，他们发现一个奇怪现象：作为诱导因子的Oct4在半成品中表达量很高，却无法调控其在胚胎干细胞或真正iPS细胞中所调控的基因。检测发现，这些Oct4本应结合的位点处于抑制的表观遗传状态，好比Oct4的下属都被锁在家里，无法被调动，而能否调动决定着细胞能否建立多能性。

结合结果，研究人员推测BMP信号通路与“上锁”过程直接相关，并发现BMP信号的激活与H3K9（组蛋白H3上的9位赖氨酸）甲基化直接相关。H3K9甲基化通常被认为是染色质浓缩形成异染色质的标志。进一步实验表明，BMP信号通路通过调节H3K9的甲基转移酶阻碍细胞前进为iPS细胞，而维生素C则依赖H3K9的去甲基化酶清除障碍。

为鉴定障碍的重要性及对应酶，研究人员用siRNA失活各种H3K9甲基化酶，发现失活Setdb1酶可使半成品细胞在96小时内接近100%被继续重编程为真正的iPS细胞。因此，Setdb1和H3K9甲基化被证实是iPS诱导过程中的重要障碍。

这项历时四年的研究抽丝剥茧，详细阐述了iPS诱导过程中常见障碍的形成原因和分子机理，不仅对克服不完全重编程障碍、促进iPS技术发展有显著贡献，也提供了胞外信号通路经由表观遗传酶调节细胞命运的范例。