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活体追踪五月：揭示皮肤干细胞更新的中间态

皮肤最外层不断自我更新，这一过程由位于基底层的干细胞驱动。干细胞分裂产生子代细胞，部分子代保留干细胞特性，另一些则启动分化程序，最终形成保护性屏障并脱落。然而，关于这一更新过程的具体组织方式，科学界已争论数十年。布鲁塞尔自由大学（ULB）干细胞与癌症实验室主任Cédric Blanpain教授团队与剑桥大学Benjamin Simons教授团队合作，利用先进活体显微成像技术，对活体小鼠皮肤中的单个细胞进行了长达五个月的连续追踪——这一观察时长前所未有。相关成果发表于《自然》。

通过反复观察同一皮肤区域，研究人员发现干细胞并非立即转变为成熟皮肤细胞，而是经历一个中间阶段：此时细胞只能进行有限次数的分裂，随后才完成终末分化。这一发现澄清了皮肤如何维持自身稳态的长期疑问，表明干细胞更新存在一个此前未被识别的过渡状态。

雌性姐妹细胞高度同步，雄性各行其是

研究中最出人意料的发现涉及新生成细胞的行为模式。在雌性小鼠中，单个母细胞分裂产生的两个“姐妹”细胞常常在同一时间做出相同的发育决定——要么双双再次分裂，要么双双启动成熟分化，其行为犹如双人赛艇中同步划桨的选手。而在雄性小鼠中，姐妹细胞间的同步性明显较弱，倾向于遵循更为独立的命运轨迹。

“我们最初的目标是理解皮肤如何自我更新，以及是否存在以干细胞为顶端的层级结构。令我们惊讶的是，我们发现了雌雄小鼠干细胞更新皮肤方式的强烈差异。”论文第一作者Dan Engelman博士解释道。这种同步性差异提示，性别因素深刻影响了干细胞群体的协调策略，而非仅仅改变其增殖速率。

性激素是幕后调控者：睾酮加速分化，雌激素促进增殖与同步

为确定差异的根源，研究人员系统探究了性激素的作用。他们首先对雄性小鼠进行去势手术，去除睾酮的主要来源。结果，其皮肤细胞行为转向雌性模式；随后给予双氢睾酮（DHT，一种活性雄激素），细胞又恢复典型的雄性模式。这表明雄激素调控皮肤细胞成熟及迁出干细胞层的速度。

另一方面，切除雌性小鼠卵巢后，干细胞增殖速率下降，姐妹细胞间的特征性同步几乎完全消失；而补充雌二醇（一种雌激素）则可逆转增殖抑制。综合来看，睾酮（通常在雄性中更丰富）影响皮肤细胞成熟速度，而雌激素（通常在雌性中更丰富）促进干细胞增殖并协调新生细胞的行为。研究团队还在实验室重建的人类皮肤上测试了睾酮，发现该激素同样加速干细胞分化，提示小鼠中观察到的部分机制可能也适用于人类。

与干细胞行为差异相伴的是另一重要发现：雌性小鼠从皮肤损伤中恢复得更快。研究人员检查动物背部伤口后发现，雌性伤口闭合速度显著更快，尤其在伤后最初几天。这一早期优势部分归因于皮肤干细胞更早被激活并以更协调的方式工作；随着愈合推进，雌雄差异逐渐缩小。这提示性激素对干细胞的调控可能解释了皮肤修复的性别差异。

临床意义与未来方向：迈向性别差异化的皮肤病治疗

医生早已注意到男女在伤口愈合、某些炎症性疾病严重程度以及部分皮肤癌发病率上的差异，但背后的生物学解释一直不完整。新研究通过揭示性激素如何影响干细胞活性，为这些临床观察提供了可能的解释。潜在应用包括改善烧伤和手术后的恢复，以及治疗糖尿病患者中影响全球数百万人的慢性伤口。理解这些差异还可能帮助研究人员开发预防皮肤癌的新策略。

Blanpain教授表示：“这项研究是一项技术壮举，发现雌雄皮肤干细胞之间的差异令人着迷且完全出乎意料。它为一系缺乏生物学解释的临床观察提供了线索，并开辟了从基础干细胞生物学到伤口愈合、癌症发展和自身免疫疾病等临床问题的广泛新方向。性别是生物学和医学中常被忽视的参数。我们现在将研究雄性与雌性在皮肤癌形成和进展过程中的差异，以及造成这些差异的分子机制。”

目前，更快的伤口愈合和协调的干细胞行为仅在小鼠中得到证实。仍需进一步研究确定这些过程与人类皮肤的匹配程度，以及能否用于改善医疗护理。该研究由ULB的Blanpain团队与剑桥大学Simons团队合作完成，并得到Michele De Luca（意大利摩德纳大学）、Yulia Shwartz（美国南加州大学）和Esther Hoste（比利时VIB-根特大学）等团队的支持。研究经费来自FNRS、TELEVIE、WEL研究所、癌症基金会、ULB基金会、Erasme基金会、Julie et Françoise Drion基金会、Yvonne Boël基金会、FNRS/FWO EOS项目及欧洲研究理事会（ERC）。