哥伦比亚大学的生物医学工程人员与发育生物学家成功构建了3D人类干细胞模型，首次在体外重现了人类胎盘形成最早、且此前无法进行观测的阶段。这项由米霍·西穆诺维奇（Mijo Simunovic）博士领导的研究成果已发表在《自然·细胞生物学》（Nature Cell Biology）上。研究揭示了人类多能干细胞在被临时重置为原始（naive）状态后，如何通过生物化学手段被引导以抑制Hippo信号通路，从而启动胚胎的首次重大细胞命运决定。
在长达三周的培养过程中，这些细胞能够自组织形成复杂的绒毛膜（chorion）组织架构，并带有模仿早期胚胎植入的充液腔隙（lacunae）。这一突破性的机制平台，为深入研究早期妊娠失败、子痫前期（preeclampsia）以及胎儿生长受限（fetal growth restriction）等病理过程打开了全新窗口。
模拟首次细胞命运决定：该3D干细胞平台精准捕捉了胚胎细胞首次分化以构建绒毛膜（人类胎盘的结构基础）的发育窗口，成功突破了体内子宫植入在伦理和光学观测上的双重壁垒。
Hippo信号触发机制：通过将人类多能干细胞短暂重置为原始多能性状态，并选择性下调对机械敏感的Hippo信号通路，研究人员在无需外部组织支架的情况下，成功激活了人类天然的胎盘发育程序。
自发性3D自组织：在为期三周的培养窗口内，这些细胞自发分化为绒毛膜的主要细胞类型，并自组装成完整的架构层，其中包含模拟母体血管正常连接空间的充液腔隙。
胎盘是哺乳动物妊娠期间维系生命的暂时性器官，承担着胎儿的肺、肾、脏器以及免疫屏障等多重功能。尽管它在人类生殖中起着核心作用，但胎盘形成的最初几天却一直是一个无法穿透的生物学“黑匣子”。由于早期胚胎植入发生在受孕后不久的人类子宫内膜深处，因此无法在活体内进行光学追踪或进行合乎伦理的活组织检查。此外，对比动物研究提供的见解极其有限，因为人类囊胚植入的分子和物理动态与标准实验室啮齿动物模型存在显著差异。
为了克服这一长期存在的障碍，哥伦比亚大学Mijo Simunovic博士领导的团队开发了一种功能性的、实验室培养的三维干细胞模型，成功再现了人类胎盘形成的最初阶段。该工作为观察怀孕如何开始以及为什么会频繁以早期流产告终提供了一个实验窗口。
在受精后的几天内，人类囊胚面临着其首个发育十字路口。外围细胞必须与内细胞团（形成真正的胚胎部分）分离，并承诺走向胚外命运。这些外细胞建立了绒毛膜，即侵入母体子宫组织以组装功能性胎盘的基础组织。这一关键转变过程中的分子错误可能导致植入失败、复发性流产，或毁灭性的中晚期妊娠病理，包括子痫前期和宫内胎儿生长受限（FGR）。
为了在体外模拟这一转变，Simunovic实验室跨越了哥伦比亚大学化学工程系与遗传学和发育学系，将研究焦点锁定在Hippo信号通路上。Hippo信号通路主要以调节器官大小、接触抑制和机械转导而闻名，它充当了控制这一初始分化的主要分子罗盘。
研究人员使用人类多能干细胞启动了他们的平台：原始逆转（Naive Reversion）：将干细胞短暂重置为原始多能状态，从而开启更广泛的发育可塑性窗口；Hippo调控（Hippo Modulation）：团队引入靶向生化线索以下调Hippo信号通路，匹配外囊胚中观察到的确切机械化学条件；自主形态发生（Autonomous Morphogenesis）：一旦这个调节开关被触发，细胞就会执行其天然的胚胎外基因蓝图，而不需要一步步的外部指导。
“最引人注目的是，我们不必告诉每个细胞该变成什么或去哪里，”Simunovic表示，“一旦我们将发育过程付诸行动，细胞就会开始将自己组织成一个复杂的组织。我们现在可以研究这是如何发生的了。”
在21天的时间里，干细胞培养物从扁平培养物过渡到复杂的3D类器官结构。这些细胞分化成了早期人类绒毛膜的主要谱系，并自发迁移到与体内胎盘结构高度相似的解剖层中。值得注意的是，这些3D结构形成了内部的、充满液体的空腔，这与胎盘腔隙完全相同——这是在人类植入过程中出现的专门的显微镜下的小室，用于捕获侵入性的母体螺旋动脉并与之交汇。
“能够在实验室里观察人类胎盘的形成，对基础胚胎学和临床研究来说都是一大福音，”Simunovic解释道，“我们希望它能用于研究胎盘是如何形成的，以及它的形成过程是如何出错的，这是导致早期妊娠失败的主要原因之一。”由于人类植入与其他哺乳动物截然不同，该平台使研究人员能够测试有关母胎边界机械力、内分泌信号和细胞间串扰的人类特异性假说。
该模型的未来迭代将把这些胎盘结构与子宫内膜类器官进行共培养，使科学家能够在体外模拟完整的植入序列。通过识别胎盘形成失败的分子关卡，该系统提供了一个临床前引擎，用以发现早期诊断生物标志物和靶向疗法，从而治疗不孕症、复发性流产和妊娠期高血压。