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来自斯坦福大学再生医学与干细胞生物学研究所的研究人员发表了题为“Hierarchical Mechanisms for Direct Reprogramming of Fibroblasts to Neurons”的文章，揭示了转分化过程中三个转录因子各自的作用，并逐步解析了这些因子的作用顺序以及关键决定因素。该研究成果于10月25日发表在《Cell》杂志上。

文章的通讯作者是斯坦福大学的Marius Wernig教授，他是干细胞转分化研究领域的大师。其研究团队在将体细胞诱导转变为其他类型细胞方面取得了多项重要成果，曾于2010年率先在啮齿动物皮肤细胞中实现了向神经元的直接转化。

转分化是指一种类型的分化细胞转变为另一种类型的分化细胞的技术，例如水母横纹肌细胞可转分化为神经细胞、平滑肌细胞、上皮细胞甚至刺细胞。这一技术绕开了诱导多能干细胞（iPS）——后者于2007年首次诞生，标志着干细胞研究进入新纪元，不再自动关联到备受争议的胚胎细胞。

然而，关于转分化的基础分子机制，科学家们至今了解甚少。在这篇文章中，Wernig教授等人揭示了成纤维细胞向神经细胞直接转分化过程中的一种重要层级机制，这将有助于解析转分化的精确分子机理。

研究人员利用转录因子Ascl1、Brn2和Myt1l进行转分化。其中，Ascl1能作为靶向前驱因子，迅速占据成纤维细胞中最同源的基因组位点。而Brn2和Myt1l本身不会直接接近成纤维细胞的染色质：Brn2通过Ascl1被招募到后者的基因组位点。

研究人员发现宿主细胞中存在一种独特的染色质标记，能预测不同细胞类型中Ascl1的前驱活性。此外，他们还发现Zfp238是Ascl1的一个关键靶基因，在诱导神经元（iN）细胞重编程过程中能部分替代Ascl1。

这些结果表明，转录因子之间的精确配合以及关键靶基因上的染色质变化是转分化为神经细胞及其他细胞类型的关键决定因素。

Wernig研究组此前已实现了啮齿动物和人类皮肤细胞向神经元的转化。他们还在原有三个转录因子的基础上添加了螺旋-环-螺旋转录因子NeuroD1，成功将人类胚胎及新生儿的皮肤成纤维细胞诱导为功能性神经细胞。这些细胞不仅呈现典型的神经元形态，表达多种神经元标志蛋白，还能产生动作电位。当将这些神经细胞与原代小鼠皮质神经元共培养时，证实它们能形成神经突触并传递信号。

此外，该研究组还完成了将终末分化肝细胞转分化为功能性神经元的工作，并通过单细胞和全基因组表达分析证明，这些细胞不仅诱导产生了神经细胞转录组，还沉默了原有转录组。

（生物通：张迪）