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由科隆大学Roman Thomas教授领导的国际研究团队对110例小细胞肺癌（SCLC）样本进行了全基因组测序，揭示了该疾病的关键基因组特征。研究显示，除2例外，所有样本均存在TP53和RB1基因失活，为理解SCLC发病机制及开发靶向治疗提供了重要线索。成果于7月13日发表在《自然》杂志。

团队对152个新鲜冷冻肿瘤及匹配正常样本测序，最终获得110个高质量样本数据，其中71个生成转录组图谱。同时，利用SNP微阵列分析103个样本及额外37个样本。结果显示，SCLC突变率极高，每百万碱基对约8.62个非同义突变，颠换突变占主导，符合重度吸烟者特征。除2例外，所有肿瘤均存在TP53和RB1双等位基因缺失，突变常影响TP53的DNA结合域及RB1的外显子-内含子连接区，导致蛋白功能严重受损。

未发生TP53/RB1突变的2个肿瘤呈现特征性染色体碎裂（chromothripsis），3号和11号染色体大规模重排导致CCND1基因过表达。CCND1编码的cyclin D1负调控Rb家族蛋白，可能替代RB1功能丧失。此外，约13%的肿瘤存在影响TP73基因座的断点或突变。TP73是TP53同系物，重排产生N端截短变异体（如p73Δex2、p73Δex2/3、p73Δex10），对野生型p73和p53具有显性负效应。近期疗法已显示限制p73依赖性肿瘤生长的潜力。

超过75%的肿瘤高水平表达神经内分泌标志物CHGA和GRP，以及Notch信号非经典抑制子DLK1。癌基因ASCL1表达受活化Notch信号抑制，提示Notch通路在多数SCLC中活性较低。小鼠模型证实，Notch敲除促进肿瘤形成，而异位表达Notch抑制SCLC细胞系生长，揭示Notch信号与神经内分泌表型的潜在联系。此外，少数肿瘤存在BRAF或KIT激酶突变，提示部分患者可能从基因分型和靶向激酶抑制剂治疗中获益。

本研究首次对SCLC进行全面基因组分析，揭示了多个此前未知的基因和生物学过程，为开发更有效的治疗策略提供了科学依据。