Leigh综合征是一种严重的神经代谢疾病，由线粒体氧化磷酸化缺陷导致，通常在婴儿期发病，引起基底节和脑干病变、精神运动退化，并在生命早期即导致死亡。由于缺乏忠实的哺乳动物模型，Leigh综合征至今无有效治疗方法。2026年4月20日发表于 Nature Communications 的一项研究中，由亥姆霍兹联合会、马克思·德尔布吕克分子医学中心等多家机构组成的国际团队，开发了一种全新策略：首先利用患者来源的脑类器官（cerebral organoids） 的单细胞转录组数据训练深度学习算法，同时进行酵母模型的高通量药物筛选，两种独立方法均将唑类化合物（talarozole和sertaconazole）鉴定为候选药物。这些化合物能够挽救Leigh神经元的形态发生缺陷，并降低Leigh中脑类器官的乳酸释放、改善其生长率。机制上，它们调节视黄酸通路和膜相关脂质代谢。该研究展示了“计算筛选+人源类器官”这一非动物实验新方法论（NAM） 在加速罕见神经发育疾病药物发现中的巨大潜力。
研究亮点速览
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双轨筛选策略：
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候选药物汇聚：两种独立方法均指向唑类化合物。其中talarozole（DL预测）和sertaconazole（酵母筛选）在后续验证中效果最佳。
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表型挽救：
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机制解析：
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代谢组学与脂质组学：药物恢复Leigh神经前体细胞中异常的AMP/ATP比值和TCA循环中间产物，并调节膜结合脂质（如磷脂、鞘脂）和胆固醇水平。
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分子对接：talarozole与sertaconazole均可结合CYP26A1/B1（视黄酸代谢酶）和PPARγ，且talarozole亲和力更高，这与它更强的活性一致。
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报告基因实验：talarozole可恢复Leigh NPCs中CYP26A1启动子活性和PPARγ活性。
背景：Leigh综合征的未满足医疗需求
病因：Leigh综合征通常由核基因（如SURF1， 组装细胞色素c氧化酶）或线粒体DNA突变引起，导致线粒体呼吸链复合体IV缺乏。临床表现为进行性脑病、乳酸酸中毒、肌张力障碍和早期死亡。
模型挑战：
本研究的创新点：
核心方法学
1. 深度学习框架：ChemPert与细胞类型特异性重定位
输入数据：课题组已发表的Leigh脑类器官（COs）单细胞RNA测序数据，显示从放射状胶质细胞（RG）→ 中间前体细胞（IPC）→ 神经元的转变在Leigh中被阻滞。
算法工作流：
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步骤1：计算差异表达转录因子（DETFs）作为“初始状态”和“目标状态”之间的扰动信号。
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步骤2：将这些DETFs传播到一个包含20,455个蛋白质节点的分子互作图（整合蛋白互作、信号通路、转录调控、配体-受体关系）。
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步骤3：变分自编码器（VAE）+ 前馈神经网络（FNN）预测哪些蛋白质应被激活/抑制以驱动状态转变。
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步骤4：基于预测靶点与已知药物靶点的富集，计算贝叶斯富集评分（BES） 并排序药物。
输出：从5,692种药物中选出BES前2.5%的药物（约140种），再根据代谢功能和安全性筛选出5种DL候选药物（DLDs），其中包括talarozole（BES rank 38/5692， ~99.3%）。
2. 酵母筛选模型
菌株：SHY1敲除酵母（SURF1同源物），该菌株在营养缺乏条件下生长受抑。
筛选：2,250种FDA批准药物，测定24和48小时存活率。
结果：前2%的药物中，唑类化合物显著富集。选取其中4种（YSDs），包括sertaconazole。
表型验证：从2D到3D
2D诱导神经元（iNs）
3D中脑类器官（MOs）
模型建立：
化合物效应（0.1 μM sertaconazole或1 μM talarozole处理30天）：
机制分析
a. 转录组水平（MOs scRNA-seq）
b. 代谢组学与脂质组学（Leigh NPCs）
c. 靶点预测与验证
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视黄酸（RA）通路：
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Leigh中CYP26B1（RA降解酶）上调，RA受体RORB下调。
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分子对接（GOLD和DiffDock）显示talarozole和sertaconazole均可结合CYP26A1/B1（talarozole亲和力更高）。
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报告基因实验：talarozole（而非sertaconazole）恢复Leigh NPCs中CYP26A1启动子活性。
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PPARγ通路：
结论：两种唑类化合物的分子机制涉及能量代谢重塑、膜脂/胆固醇调节，以及RA和PPARγ信号通路的激活。talarozole对RA/PPARγ的更强作用可能解释其在神经元生成和功能挽救中的更高效力。
临床意义与药物化学
优势：
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两种药物已在人类中用于其他适应症，安全性已知，可快速进入临床试验（药物重定位）。
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唑类化合物家族成员（如氟康唑、伊曲康唑）与神经系统保护作用相关。
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本研究发现的浓度（0.1-1 μM）远低于已报道的毒性剂量。
限制：
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类器官不含小胶质细胞/几乎不含星形胶质细胞，无法评估炎症相关机制。
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需要在动物模型（如Ndufs4 KO小鼠）中验证体内疗效和血脑屏障通透性。
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中脑是主要靶区，但Leigh也影响基底节和丘脑——需要区域性类器官或组装体。
对罕见病药物发现的范式启示
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“计算+类器官+泛筛”三叉戟：AI模型减少了需要“湿实验”验证的候选药数量（从数千→几十），酵母筛选提供了正交验证，类器官提供了人源相关性和3D复杂性。这种NAM（新方法论）契合监管机构（如美国食品药品监督管理局、欧洲药品管理局）减少动物实验的倡导。
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神经发育作为治疗靶点：Leigh传统上被视为产后神经退行性疾病，但本研究强调在Leigh脑类器官和iPSC神经元中其神经发生/分化受损。因此，促进神经发育可能是早期干预的突破口，而不仅仅是挽救退化。
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靶点识别与药物重定位：通过结合无偏的转录组驱动AI和分子对接，不仅找到药物，还预测了视黄酸信号作为Leigh中的失调通路。这为未来的靶向治疗（如利用其他RA代谢调节剂）提供了思路。
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可复制的平台：本框架可推广至其他核基因或线粒体DNA编码的线粒体疾病，甚至更广的神经发育障碍（需要具有明确转录组“阻滞”表型的类器官）。
论文信息
原文标题：Accelerating Leigh syndrome drug discovery through deep learning screening in brain organoids
主要作者：Carmen Menacho, Satoshi Okawa, Iris Álvarez-Merz, 及Alessandro Prigione, Antonio Del Sol 等（合作团队）
期刊：Nature Communications, 17, 3570 (2026)
DOI：10.1038/s41467-026-71391-2
开放获取：CC BY 4.0
BIOGUIDER.COM 编辑按：
这篇研究表明，人源类器官和计算预测模型可以协同作用，加速罕见病的药物发现。作者们并没有盲目测试数千种药物，而是巧妙地利用内在转录组阻滞作为“传感器”，让深度学习算法从大数据中学习“解开阻滞的药物”的特征。特别值得注意的是，talarozole的BES排名极高，但在传统差异基因富集分析（GSEA）或CMap中并不显著——说明深度学习的图神经网络和集成投票策略捕获了超越简单基因列表的信息。对于有志于在罕见神经发育疾病中进行药物重定位的实验室，本文提供了一个开源框架（ChemPert + 预训练模型）的模板。接下来的关键步骤包括：①在Ndufs4 KO小鼠（或猪模型）中验证talarozole的疗效；②开发血脑屏障渗透性更好的唑类衍生物；③探索视黄酸信号激动剂（如现有药物维A酸）是否直接对Leigh有益（需注意毒性）。
专业术语快速索引
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Leigh综合征：婴儿亚急性坏死性脑脊髓病，线粒体疾病。
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脑类器官 (Cerebral/Midbrain Organoids)：人多能干细胞衍生的3D脑组织模拟物。
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深度学习：用于从单细胞转录组数据预测药物靶点/候选药物的多层神经网络。
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SURF1：细胞色素c氧化酶组装因子，Leigh综合征常见突变基因。
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SHY1：酵母中SURF1的同源基因。
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视黄酸通路 (Retinoic acid pathway)：调节神经发育与分化的重要信号通路。
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PPARγ：过氧化物酶体增殖物激活受体γ，调控脂质代谢和炎症。
(责任编辑：泉水) |