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小鼠研究揭示了一个潜在的新靶点，可能用于治疗和预防全球数百万睡眠呼吸暂停患者危及生命的心血管并发症。这项在ASM Microbe 2026上提出的研究表明，睡眠呼吸暂停（OSA）会激活炎症反应，导致动脉斑块的形成。在OSA小鼠模型中，通过间歇性缺氧（IH）（模拟OSA的缺氧-再氧合循环）来诱导动脉粥样硬化。OSA增加了TGR5（一种胆汁酸受体）在动脉壁中的表达。用INT-777（一种TGR5激动剂）治疗小鼠，可通过抑制NLRP3炎症小体的活化来减轻动脉斑块的形成，并稳定斑块（增加纤维帽厚度）。作者建议，TGR5激动剂可作为睡眠呼吸暂停患者的一种新型治疗方法，以降低心肌梗死（MI）和卒中的风险。

睡眠呼吸暂停（OSA）

睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的睡眠障碍，其特征是睡眠期间上呼吸道反复出现塌陷，导致呼吸暂停和夜间低氧血症。在美国，约20-30% 的成年人患有OSA。OSA与心血管疾病（高血压、冠状动脉疾病、心肌梗死、卒中）的风险增加有关。

TGR5

TGR5（G蛋白偶联胆汁酸受体1（GPBAR1））是一种胆汁酸（如石胆酸（LCA）、脱氧胆酸（DCA））的受体。TGR5在巨噬细胞、单核细胞和内皮细胞中均有表达。TGR5的激活具有抗炎作用，可通过抑制NLRP3炎症小体的活化来实现。

主要发现

1. OSA会增加TGR5的表达

在OSA小鼠模型中，间歇性缺氧（IH）会增加主动脉中TGR5的表达。

2. TGR5激动剂可减轻动脉粥样硬化

在OSA小鼠模型中，用TGR5激动剂（INT-777）进行治疗，可通过抑制NLRP3炎症小体的活化（通过caspase-1和IL-1β的表达评估）来减轻动脉粥样硬化斑块的形成。

3. TGR5激动剂可稳定斑块

用INT-777进行治疗，可增加纤维帽的厚度（通过Masson三色染色评估），并减少斑块内巨噬细胞（通过MAC-2免疫组化（IHC）评估）的数量。

临床意义

1. 新治疗靶点

TGR5激动剂（如INT-777）可被开发用于治疗OSA患者的心血管并发症。

2. 生物标志物

在OSA患者中，TGR5的表达水平可作为心血管风险的生物标志物。

未来方向

1. 临床试验：在OSA患者中，开展TGR5激动剂的II期临床试验。主要结局：颈动脉斑块的进展（通过磁共振成像（MRI）评估）和主要不良心血管事件（MACE）。

2. 人类遗传学：分析TGR5基因中的单核苷酸多态性（SNPs），以评估其与OSA患者心血管事件的相关性。

3. 联合疗法：将TGR5激动剂与持续气道正压通气（CPAP）治疗相结合，以增强其疗效。

结论

这项在ASM Microbe 2026上提出的研究发现，TGR5激动剂（INT-777）可减轻OSA小鼠模型中的动脉粥样硬化斑块形成，并稳定斑块。 因此，TGR5激动剂可能是治疗OSA患者心血管并发症的一种新型治疗方法。