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近日，《自然》杂志在线发表了一项揭示肿瘤基因组稳定性新机制的研究，或为肿瘤靶向治疗提供新思路。

随着人口老龄化、诊断技术进步及空气污染等因素，肺癌等恶性肿瘤发病率持续上升。浙江大学医学院应颂敏教授和沈华浩教授在国家自然科学基金优秀青年科学基金（项目号：81422031）等资助下，与丹麦哥本哈根大学合作，首次发现肺癌细胞在有丝分裂期（M期）存在DNA复制行为，并证实这种M期DNA复制是肿瘤细胞赖以生存的重要机制。

突破经典认知

学术界普遍认为，染色体DNA复制、损伤应答和修复是维持基因组稳定性的基本生命现象。正常细胞分裂遵循经典周期：G1期、S期（DNA复制）、G2期和M期（有丝分裂）。在正常细胞中，DNA复制仅发生在S期。然而，该研究发现肿瘤细胞在M期也能进行DNA复制，且这一过程主要发生在染色体“脆性位点”（基因组特定区域）。在有丝分裂前期，肿瘤细胞启动核酸酶MUS81和DNA聚合酶POLD3依赖的DNA复制，从而减少染色体错误分离，修复复制压力导致的DNA损伤，维持染色体稳定性。

基因组重排的双刃剑效应

肿瘤细胞增殖迅速，DNA复制压力增大，导致S期复制留下大量损伤，引发基因组不稳定性，驱动癌变。然而，肿瘤细胞又需要一定程度的基因组稳定性以维持存活。该研究揭示的M期修复机制正是肿瘤细胞平衡这一矛盾的关键：通过M期DNA合成修复损伤，维持基因组稳定，满足快速增殖需求。

靶向治疗新前景

英国皇家科学院院士Ian D. Hickson教授指出，M期DNA复制的发现对核酸修复、复制及肿瘤研究具有重要影响。该发现重新审视了脆性位点机制：脆性位点并非真正的染色体断裂，而是M期新合成的DNA区域，因连接不紧密而看似断裂。应颂敏教授表示：“正常细胞在M期DNA合成很少，若能特异性阻断肿瘤细胞的M期DNA合成，可能选择性杀死肿瘤细胞而不影响正常细胞。”目前研究仍处于理论阶段，下一步将寻找破坏M期DNA合成的方法，如筛选小分子抑制剂靶向关键蛋白。该研究发现的肺癌细胞依赖的M期DNA复制特异性信号通路，为肺癌靶向治疗提供了新靶点。