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阿尔茨海默病长期以来被视为由淀粉样蛋白斑块驱动的疾病，但针对该靶点的药物屡屡受挫。如今，莱斯大学的研究团队利用高光谱拉曼成像与机器学习，首次绘制出无标记、高分辨率的阿尔茨海默病大脑化学图谱，发现疾病相关的化学变化远不止于蛋白斑块，而是以不均匀、复杂的模式遍布全脑，尤其在海马与皮层等记忆核心区域，胆固醇与糖原等代谢分子发生显著异常。这一发现将阿尔茨海默病重新定义为一种全脑代谢紊乱，为早期诊断与多靶点治疗开辟了新视角。

该研究于2026年3月发表于《ACS应用材料与界面》期刊，由莱斯大学电气与计算机工程系Shengxi Huang副教授团队完成。

无标记成像：看见大脑的“真实化学”

传统研究常依赖染色或抗体标记来观察特定蛋白，但会遗漏其他化学信息。研究团队采用高光谱拉曼成像，利用激光探测组织中分子的独特化学指纹，逐点扫描整个脑切片，构建高分辨率化学图谱。由于未使用染料或标签，图像反映的是未经修饰、完整的大脑化学组成。

“这意味着我们观察的是大脑原本的样子，捕捉到的是完整、未改变的化学肖像。我认为这种方法更无偏倚，更适合发现可能被错过的新疾病相关变化。”第一作者Ziyang Wang表示。

机器学习揭示不均匀的损伤模式

成像产生海量数据，团队利用机器学习进行分析：

• 无监督学习：让算法在不预设条件的情况下，根据分子特征自动将组织分类，识别天然化学模式
• 监督学习：训练模型区分阿尔茨海默病与健康样本，评估不同脑区受疾病影响的程度

结果清晰显示：阿尔茨海默病相关的化学变化并非均匀分布——某些脑区变化强烈，另一些则影响较轻。这种不均匀模式，或可解释为何症状逐渐出现，以及为何仅靶向单一蛋白的治疗效果有限。

代谢紊乱：胆固醇与糖原的异常

除蛋白积聚外，研究发现健康与阿尔茨海默病大脑之间存在广泛的代谢差异：

• 胆固醇水平在不同脑区间显著波动，尤其在记忆核心区（海马、皮层）最为突出。胆固醇对维持脑细胞结构至关重要。
• 糖原（局部能量储备）同样出现区域异常。

“这些发现共同支持一个观点：阿尔茨海默病涉及脑结构与能量平衡的广泛紊乱，而不仅仅是蛋白积聚与错误折叠。”论文通讯作者Shengxi Huang指出。

临床启示：从“单一蛋白”到“全脑代谢”

该研究首次提供了无标记、高分辨的阿尔茨海默病大脑化学图谱，揭示了疾病更广阔的图景。它提示，未来的诊断与治疗策略可能需要：

• 将代谢紊乱作为疾病进展的关键指标
• 开发能够同时调节胆固醇代谢、能量平衡与蛋白稳态的多靶点干预
• 利用化学图谱特征，实现更早期的精准识别

核心要点

• 技术突破：高光谱拉曼成像 + 机器学习，首次绘制无标记全脑化学图谱
• 关键发现：阿尔茨海默病相关化学变化不均匀分布，超出淀粉样蛋白斑块
• 代谢异常：记忆核心区（海马、皮层）胆固醇与糖原水平显著改变
• 疾病模型：提示阿尔茨海默病可能是“全脑代谢紊乱”，而非单纯蛋白问题
• 临床潜力：为早期诊断、多靶点治疗提供全新视角与分子标志物

文献来源

Journal Reference:
Ziyang Wang, Jeewan C. Ranasinghe, Dennis C. Y. Chan, Ashley Gomm, Rudolph E. Tanzi, Can Zhang, Nanyin Zhang, Shengxi Huang. Machine Learning-Enhanced Hyperspectral Raman Imaging for Label-Free Molecular Atlas of Alzheimer’s Brain. ACS Applied Materials, 2025; DOI: 10.1021/acsami.5c22623