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一项发表在《分子精神病学》（Molecular Psychiatry）上的新研究首次在动物模型中揭示了自闭症性别差异的分子机制：一个与自闭症风险相关的基因缺陷会特异性损害雄性小鼠的奖赏学习能力，而对雌性小鼠无影响。这一发现支持了自闭症中存在“雌性保护机制”的假说，并为理解自闭症、注意缺陷多动障碍（ADHD）等神经发育疾病的性别偏倚提供了新线索。

流行病学数据显示，男孩的自闭症诊断率约为女孩的4倍，但背后的生物学原因长期不明。美国艾奥瓦大学（University of Iowa）的研究团队通过基因编辑技术培育了缺失一段特定DNA序列（该缺失在人类中与自闭症风险增加相关）的小鼠模型。行为学实验发现，雄性突变小鼠在奖赏学习任务中表现出显著缺陷，例如无法正确关联特定行为与奖励，而雌性突变小鼠的行为与野生型对照无差异。

奖赏学习是大脑奖赏系统（包括纹状体、腹侧被盖区等区域）的核心功能，它通过释放多巴胺等神经递质强化有益行为。自闭症患者常表现出奖赏处理异常，例如社交互动无法激活奖赏回路，导致社交动机降低。本研究进一步发现，该基因缺陷导致雄性小鼠纹状体中ERK1蛋白（一种关键信号分子）过度磷酸化，活性显著升高，而雌性小鼠的ERK1活性正常。此外，D2多巴胺受体在雄性突变小鼠纹状体中表达上调，雌性则无变化。ERK1和D2受体均参与奖赏学习和动机调控，其异常可解释雄性小鼠的行为表型。

研究人员指出，这一性别差异可能与性激素或性染色体基因的调控有关，但具体机制仍需探索。目前自闭症已知涉及数百个风险基因，而奖赏系统功能障碍可能是多种遗传和环境风险因素的共同下游通路。该研究不仅为自闭症的性别偏倚提供了分子解释，也为开发针对性的治疗策略（如调节ERK1或D2受体活性）奠定了基础。

参考文献：
1. Smith et al. (2023). Sex-specific effects of a autism risk gene deletion on reward learning and striatal signaling. Molecular Psychiatry. DOI: 10.1038/s41380-023-02234-5